داکلاتاسویر+سوفوسبویر

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف

-هپاتیت سی مزمن، انواع ژنوتایپ ۳ (CHC)

ترکیب داکلاتاسویر و سوفوسبویر یکی از موثرترین درمان‌های ضدویروسی برای عفونت مزمن هپاتیت C است. این دو دارو با مکانیسم‌های متفاوت، به جلوگیری از تکثیر ویروس هپاتیت C کمک می‌کنند. در حالی که داکلاتاسویر به عنوان یک مهارکننده NS5A عمل کرده و مانع تکثیر ویروس می‌شود، سوفوسبویر به عنوان مهارکننده NS5B، سنتز RNA ویروسی را متوقف می‌کند.
این رژیم درمانی معمولاً به خوبی تحمل می شود. این ترکیب دارویی با اثربخشی بالا و دوره درمان کوتاه‌تر، نسبت به درمان‌های قدیمی عوارض جانبی کمتری دارد و می‌تواند در درمان انواع مختلف ژنوتیپ‌های ویروس هپاتیت C به کار گرفته شود.
‏Daclatasvir و Sofosbuvir که توسط سازمان‌های بهداشتی بزرگ تأیید شده‌اند، در دستیابی به پاسخ ویروسی پایدار (SVR) در ژنوتیپ‌های متنوع HCV نقش اساسی دارند.
با اینکه این ترکیب به طور رسمی به عنوان یک ترکیب جداگانه با نام تجاری خاص توسط FDA تأیید نشده است، به دلیل اینکه در عمل این دو دارو اغلب به عنوان یک رژیم ترکیبی برای درمان هپاتیت C به کار می‌روند، ترکیب این دو دارو به صورت قرص خوراکی حاوی ۶۰ میلی‌گرم داکلاتاسویر و ۴۰۰ میلی‌گرم سفوسبویر با اسامی تجاری متنوع جهت سهولت درمان تولید می‌شود.

مکانیسم اثر

داکلاتاسویر به انتهای N در زنجیره 1 پروتئین غیر ساختاری 5A (NS5A) در ویروس HCV متصل می شود و تکثیر RNA ویروسی و مونتاژ ویریون را مهار می کند.

سوفوسبوویر، یک عامل ضد ویروس با اثر مستقیم بر ویروس هپاتیت C، در واقع یک پیش دارو‌ می‌باشد که از طریق متابولیسم داخل سلولی به شکل فعال دارویی آن (GS-461203) تبدیل می‌شود و RNA پلیمراز وابسته به RNA HCV NS5B را که برای تکثیر ویروس ضروری است، مهار می کند و به عنوان یک پایان دهنده زنجیره عمل می کند.

فارماکوکینتیک

داکلاتاسویر:
متابولیسم: عمدتاً توسط CYP3A4
اتصال به پروتئین: حدود ۹۹درصد
نیمه‌عمر حذف: ۱۲تا۱۵ساعت
مدت زمان رسیدن به پیک پلاسمایی: ۲ساعت یا کمتر
دفع: مدفوع(۸۸درصد، ۵۳درصد بدون تغییر)، ادرار (۶/۶ درصد، عمدتاً بدون تغییر)

سفوسبوویر:
نکته: فارماکوکینتیک سفوسبوویر در کودکان بالای ۳سال، مانند بزرگسالان است.
متابولیسم: وسیع کبدی، پیش دارو که تبدیل به متابولیت فعال می‌شود. نوکلئوزید فعال دارویی (اوریدین) تری فسفات GS-461203 را تشکیل می دهد؛ دفسفوریلاسیون منجر به تشکیل متابولیت غیر فعال نوکلئوزیدی GS-331007 می شود.
اتصال به پروتئین: ۶۱تا۶۵ درصد
دفع:ادرار (۸۰درصد، عمدتاً متابولیت)، مدفوع (۱۴درصد)، هوای خروجی ریه ۲/۵ درصد
نیمه عمر: ۰/۴ ساعت(داروی مادر)، متابولیت فعال نا مشخص
مدت زمان رسیدن به پیک: ۰/۵ تا ۲ساعت

منع مصرف

-استفاده همزمان از القاء کننده های قوی CYP3A (به عنوان مثال کاربامازپین، فنی توئین، ریفامپین، مخمر St John's wort)و القاکننده های قویglycoprotein (P-gp)
-سابقه حساسیت به داکلاتاسویر، سفوسبوویر یا هر یک از اجزای فرمولاسیون
-مردانی که پارتن خانم آنها ممکن است باردار شود

موارد احتیاط:
--ناقلین HBV
-بیماری زمینه‌ای قلبی
-دیابت
-اختلالات کبدی
-افراد مشکوک یا با سابقه ابتلا به HBV، ابتلای همزمان بهHBV
-سیستم ایمنی سرکوب شده

عوارض جانبی

عوارض شایع:
خستگی، سردرد، تهوع، آنمی، خواب‌آلودگی، بی‌خوابی، راش پوستی، اسهال، آستنی، میالژی، علائم شبه آنفولانزا، تب، افزایش بیلی‌روبین، افزایش لیپاز سرم، افزایش CK، خارش، کاهش اشتها

عوارض جدی:
فعال شدن مجدد HBV،برادی‌کاردی، آنژیوادم، نوتروپنی، آنمی، ترومبوسیتوپنی، پان‌سیتوپنی، افکار خودکشی، استیونس جانسون(پست مارکتینگ)، اسیدوز لاکتیک (پست مارکتینگ)

تداخلات دارویی

مکانیسم کلی تداخلات:
-سوبسترای CYP3A4 (ماژور)، P-glycoprotein/ABCB1 (مینور)
-مهار BCRP/ABCG2، OATP1B1/1B3 (SLCO1B1/1B3), P-glycoprotein/
‏ABCB1
-سوبسترای P-glycoprotein/ABCB1 (ماژور) و BCRP/ABCG2 (سفوسبوویر)

منع مصرف همزمان(کنترا اندیکه):
مدافینیل، اکس‌کاربازپین، القاء کننده های P-گلیکوپروتئین/ABCB1.، فنوباربیتال، پریمیدون، ریفابوتین، ریفاپنتین، تیپرناویر، آمیودارون، آسوناپرویر، بیلاستین، القاء کننده های CYP3A4 (قوی)، دوکسوروبیسین (معمولی)، الاگولیکس، الاگولیکس/استرادیول و نورتیندرون، الباسویر و گرازوپرویر، فکسینیدازول، اسید فوزیدیک (سیستمیک)، پازوپانیب، روفناسین، سیرولیموس (پروتئین محدود)، خار مریم سنت جان، توپوتکان، وین کریستین (لیپوزومال)، واکسیلاپرویر

افزایش اثرداروها توسط داکلاتاسویر+سفوسبوویر:
آفاتینیب، آلیسکایرن، آلپلیسیب، آمیودارون، داروهای ضد دیابت، آسوناپرویر، اتوژپانت،‌آتورواستاتین، بروترالستات، بیلاستین، برینسیدوفوویر، بوپرنورفین، سلیپرولول، کلادریبین، کلشی سین، دابیگاتران اتگزیلات، دیگوکسین، دوکسوروبیسین (معمولی)، ادوکسابان، الاگولیکس، الاگولیکس/ استرادیول و نورتیندرون،الباسویر و گرازوپرویر، الوکسادولین، اتوپوزاید، اتوپوزاید فسفات، اورولیموس، گلکاپرویر و پیبرنتاسویر، مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز (استاتین ها)، لاپاتینیب، لاروترکتینیب، لفامولین، مورفین (سیستمیک)، نادولول، نالدمدین، نالوکسگول، پاروپانیب، رانولازین، رگولیکس، رگولیکس/ استرادیول و Norethindrone، روفناسین، RifAXIMin; ریمجپانت، ریسپریدون، رومیدپسین، سیلودوسین، سیرولیموس (معمولی)، سیرولیموس (پروتئین باند)، تاکرولیموس (سیستمیک)، تالازوپاریب، تگاسرود، تنیپوزاید، تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات، توپوتکان، اوبروجپانت، ونتوکلاکس، وین کریستین (لیپوزومال)، واکسیلاپرویر

داروهایی که سطح خونی داکلاتاسویر+سفوسبوویر را بالا می برند:
لوماکافتور و ایواکافتور، کلوفازیمین، مهارکننده‌های CYP3A4 (قوی)، اردافیتینیب، فکسینیدازول، فوزیدیک اسید (سیستمیک)

کاهش اثرات داروها توسط داکلاتاسویر+سفوسبوویر:
تاکرولیموس(سیستمیک)، آنتاگونیست های ویتامین کا

داروهایی که سطح داکلاتاسویر+سفوسبوویر را کاهش می دهند:
لومکافتور و ایواکافتور، مدافینیل، اکس‌کاربازپین، القاکننده P-glycoprotein/ABCB1، فنوباربیتال، پریمیدون، ریفابوتین، ریفاپنتین، تیپراناویر، القاکننده های CYP3A4 (متوسط و قوی)، اردافیتینیب، ایووسیدنیب، نویراپین، ریفاپنتین، St John's Wort

تداخل با غذا:
ندارد

هشدار ها

-پیش از شروع درمان با این دارو، همه بیماران از نظر شواهد عفونت فعلی یا قبلی با ویروس هپاتیت B (HBV) بررسی شوند. فعال‌سازی مجدد HBV در بیماران مبتلا به ویروس هپاتیت سی (HCV)/HBV که تحت درمان با ضد ویروس‌ها با اثر مستقیم‌بر HCV بوده‌اند یا درمان را تکمیل کرده‌اند و درمان ضد ویروسی HBV دریافت نکرده‌اند، گزارش شده است که در برخی موارد منجر به هپاتیت برق آسا، نارسایی کبدی و مرگ شده است. لازم است بیماران مبتلا به HCV/HBV همزمان، از نظر شعله ور شدن هپاتیت یا فعال شدن مجدد HBV در طول درمان HCV و سپس با پیگیری پس از درمان، پایش شوند. در صورت نیاز بالینی، مدیریت مناسب برای عفونت HBV انجام شود.
-سلامت کانادا خطر بالقوه عوارض جانبی شدید پوستی (SCAR) را با استفاده از محصولات حاوی سفوسبوویر بررسی کرده است و به این نتیجه رسیده است که ممکن است بین استفاده از محصولات حاوی سفوسبوویر و خطر سندرم استیونس جانسون (SJS) ارتباط وجود داشته باشد. با این وجود ارتباط مصرف این دارو با خطر سایر انواع SCAR (به عنوان مثال، اریتم مولتی فرم، نکرولیز اپیدرمی سمی) توسط این مجموعه تایید نگردیده‌است.

توصیه های دارویی

-قرص ها را همراه یا بدون غذا می توان مصرف کرد.
-نرخ پاسخ ویروسی پایدار (SVR) در بیماران مبتلا هپاتیت سی ژنوتیپ ۳ که دچار سیروز کبدی نیز باشند و داکلاتاسویر در ترکیب با سوفوسبوویر به مدت ۱۲ هفته دریافت می کنند، کاهش می یابد.
-در بیمارانی که داکلاتاسویر همراه با سوفوسبوویر و آمیودارون استفاده می کنند، مواردی از برادی کاردی علامت دار (به عنوان مثال، حالت شبیه به غش، سرگیجه، سبکی سر، ضعف، بی‌حالی، خستگی مفرط، تنگی نفس، درد قفسه سینه، گیجی، مشکلات حافظه) گزارش شده است. برادی کاردی معمولاً در عرض چند ساعت یا چند روز رخ می دهد اما تا ۲ هفته پس از شروع درمان مشاهده شده است.عوامل خطر این عارضه شامل مصرف همزمان بتا بلاکر، مشکلات قلبی زمینه ای و/یا بیماری پیشرفته کبدی می‌باشد. به همین دلیل توصیه می‌شود بیمارانی که آمیودارون (بدون داشتن گزینه های درمانی جایگزین) دریافت می کنند و همزمان داکلاتاسویر و سوفوسبوویر را شروع می کنند، و بیمارانی که تحت درمان با داکلاتاسویر و سوفوسبوویر هستند و درمان با آمیودارون را شروع می کنند، در ۴۸ ساعت نخست تجویز همزمان این دارو ها بستری و تحت پایش قلبی باشند و سپس با نظارت سرپایی روزانه بر ضربان قلب تا حداقل ۲ هفته پس از شروع درمان، بررسی شوند. بیمارانی که مصرف آمیودارون را درست قبل از شروع درمان با داکلاتاسویر و سوفوسبوویر قطع می‌کنند نیز باید تحت مانیتور قلبی مشابه قرار گیرند. برادی کاردی معمولا پس از قطع درمان HCV برطرف می شود.
-کاهش سریع بار ویروسی هپاتیت C در طول درمان ممکن است منجر به بهبود متابولیسم گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت شود که در صورت ادامه داروهای ضد دیابت با همان دوز، به طور بالقوه منجر به هیپوگلیسمی علامت دار می شود.لازم است تغییرات تحمل گلوکز بررسی شود و بیماران از خطر هیپوگلیسمی در طول درمان با این دارو، به ویژه در ۳ ماه اول آگاه گردند. ممکن است بیمار نیاز به اصلاح درمان ضد دیابت داشته باشد.
-بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی و که مصرف کننده همزمان آمیودارون نیز هستند، در خطر افزایش برادی کاردی علامت دار هستند.
-بیماران مبتلا به عفونت ویروسی هپاتیت سی (HCV) باید قبل از در نظر گرفتن بارداری تحت درمان قرار گیرند تا سلامت مادر در وضعیت مناسبی باشد و خطر انتقال HCV کاهش یابد.در صورت استفاده همراه با ریباویرین، باید تمام هشدارهای مربوط به استفاده از ریباویرین و پیشگیری از بارداری رعایت شود.
-اطلاعات در مورد نتایج استفاده مادر از داکلاتاسویر و سایر داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم (DAA) در دوران بارداری محدود است. استفاده از یک ضدویروس با اثر مستقیم در حال حاضر به منظور کاهش انتقال ویروس هپاتیت C از مادر به کودک به دلیل عدم وجود داده های ایمنی و اثربخشی توصیه نمی شود. تصمیم برای ادامه درمان در بیمار باردار در حین مصرف این داروها باید پس از در نظر گرفتن مزایا و خطرات بالقوه درمان با توجه به شرایط فردی بیمار گرفته‌شود.
-تغذیه با شیر مادر با گسترش ویروس هپاتیت C ارتباطی ندارد. با این حال، اگر نوک سینه ها ترک خورده یا خونریزی دارند، شیردهی توصیه نمی شود (شیر باید دوشیده شود و دور ریخته شود). بنا به توصیه کارخانه سازنده، تصمیم به شیردهی در طول درمان باید با توجه به خطر مواجهه نوزاد، فواید شیردهی برای نوزاد و مزایای درمان برای مادر گرفته‌شود.
-در هر زمان قبل از شروع درمان، ژنوتیپ و زیرگروه ویروس هپاتیت C (HCV) و بار کمی ویروسی HCV مشخص شود.
-سطح CBC، INR، عملکرد کبدی (آلبومین، بیلی روبین تام و مستقیم، ALT، AST، آلکالین فسفاتاز)، کراتینین، GFR در مدت ۶ ماه قبل از شروع درمان به عنوان سطح پایه در نظر گرفته شود و در مدت درمان نیز در صورت نیاز بالینی ارزیابی شود.
-قبل از شروع درمان با این داروها، تست بارداری در زنان در سنین باروری و ارزیابی عفونت همزمان HIV در طول درمان انجام شود.
-آزمایش کمی بار ویروسی هپاتیت سی ۱۲ هفته پس از اتمام درمان انجام شود.
-آنتی ژن سطحی ویروس هپاتیت B (HBV)، آنتی بادی هسته HBV و آنتی بادی سطحی HBV قبل از شروع درمان ارزیابی شود.
-پیش از شروع درمان در بیماران ژنوتیپ 1a که مبتلا به سیروز هستند، غربالگری برای وجود پلی مورفیسم های NS5A در موقعیت های اسید آمینه M28، Q30، L31 و Y93 در کلیه بیماران مبتلا به سیروز در نظر گرفته شود.
-در بیمارانی که شواهد سرولوژیک عفونت HBV دارند، علائم بالینی و آزمایشگاهی شعله ور شدن هپاتیت یا فعال شدن مجدد HBV در طول درمان و در طول پیگیری پس از درمان بررسی شود.
-در بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، INR در حین و پس از درمان کنترل شود.
-کراتین بیمار پیش از شروع، ۴هفته پس از درمان و سپس درصورت نیاز بالینی، ارزیابی شود.