نیولومب

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف نیولومب

-سرطان کولورکتال، متاستاتیک (microsatellite instability high or mismatch repair deficient)
-سرطان مری
-سرطان معده و سرطان محل اتصال معده به مری، پیشرفته یا متاستاتیک
-سرطان سر و گردن، سلول سنگفرشی (عودکننده یا متاستاتیک)
-سرطان سلول‌های کبدی
-لنفوم هوچکین، کلاسیک
-مزوتلیومای بدخیم ریه، غیرقابل برداشت
-ملانوم پیشرفته از جمله ملانوم متاستاتیک
-در سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC)،پیشرفته یا متاستاتیک
-سرطان کلیه، پیشرفته
-سرطان مثانه: سرطان پیشرفته یا متاستاتیک یوروتلیال
-ملانوم، متاستاتیک با متاستاز مغزی(بدون برچسب)

نیولوماب یک مونوکلونال آنتی‌بادی و داروی آنتی‌نئوپلاستیک Anti-PD-1 است که از دسته ای از داروهای شناخته شده به عنوان مهارکننده های ایمنی می‌باشد و در درمان انواع سرطان (در افراد بالای ۱۲سال) از جمله ملانوما، سرطان ریه، سرطان کلیه، سرطان مثانه، لنفوم هوچکین و سرطان‌های سر و گردن استفاده می شود که بسته به نوع سرطان و شدت بیماری، می تواند به عنوان تک درمانی یا همراه با سایر درمان های سرطان استفاده شود.

نیولومب با مسدود کردن گیرنده PD-1 بر روی سلول های ایمنی عمل می کند و به سیستم ایمنی اجازه می دهد تا سلول های سرطانی را شناسایی کرده و به آنها حمله کند. اساساً با آزادسازی "breaks" روی پاسخ های ایمنی، به سیستم ایمنی بدن کمک می کند تا با سرطان مبارزه کند.
استفاده از نیولومب و سایر مهارکننده‌های چک پوینت ایمنی(immune checkpoint inhibitors) با استفاده از سیستم ایمنی بدن برای هدف قرار دادن سلول‌های سرطانی، انقلابی در درمان سرطان ایجاد کرده است. با این حال، این داروها به دلیل پتانسیل عوارض جانبی مرتبط با سیستم ایمنی، نیاز به مدیریت دقیق دارند.
این دارو با نام تجاری اوپدیوو معروف است و به صورت به صورت محلول تزریقی ۴۰تا۲۴۰ میلی گرم جهت انفوزیون داخل وریدی عرضه می‌شود.

مکانیسم اثر نیولومب

نیولومب یک مونوکلونال آنتی بادی ایمونوگلوبولین G4 (IgG4) کاملا انسانی است که به طور انتخابی از فعالیت برنامه ریزی شده مرگ سلولی-۱ (PD-1) با اتصال به گیرنده PD-1 برای جلوگیری از اتصال لیگاندهای PD-L1 و PD-L2، جلوگیری می کند. در نتیجه سیگنال‌دهی منفی گیرنده PD-1 که فعال‌سازی و تکثیر سلول‌های T را تنظیم می‌کند، مختل می‌شود و باعث بروز واکنش های مهاری ایمنی به واسطه مسیر PD-1، از جمله پاسخ ایمنی ضد تومور می شود.
ترکیب نیولوماب (anti-PD-1) با ایپیلیمومب (anti-CTLA-4) منجر به افزایش عملکرد سلول‌های T می شود که بیشتر از اثر هر یک از این آنتی بادی ها به تنهایی است و در نتیجه پاسخ های ضد توموری در ملانوم متاستاتیک و کارسینوم سلول های کلیوی پیشرفته، بهتر بهبود می یابد.

فارماکوکینتیک نیولومب

نیمه عمر حذف:حدود ۲۵روز
دفع:کلیرانس (میانگین هندسی در حالت پایدار): ۸/۲ میلی لیتر در ساعت. در مقایسه با تک‌درمانی نیولوماب، کلیرانس تجویز ۱ میلی‌گرم بر کیلوگرم نیولومب هر ۳ هفته در ترکیب با ایپیلیمومب، ۲۹ درصد افزایش می‌یابد.

منع مصرف نیولومب

-سابقه حساسیت به نیولومب یا هر یک از اجزای فرمولاسیون
-بارداری
-شیردهی
-مالتیپل میلوما

موارد احتیاط:
-خانم‌ها با امکان باروری
-بیمار با سابقه مشکلات سیستم ایمنی
-پیوند سلول‌های بنیادی هماتوپویتیک allogeneic HSCT یا کاندید پیوند
-مصرف همزمان با ایپیلیمومب
-اختلالات خودایمنی
-میاستنی گراویس
-سابقه مشکلات کبدی، کلیوی، تنفسی(مشکلات سلول های بینابینی)، خونی، گوارشی
-اختلالات تیروئیدی
-عفونت HBV یا HCV
‏-HIV
-سن بیشتر از ۷۵سال

عوارض جانبی نیولومب

عوارض شایع:
خستگی، درد اسکلتی عضلانی، کهیر، اسهال، سرفه، حالت تهوع، خارش،عفونت تنفسی فوقانی، کاهش اشتها، آرترالژی، تنگی نفس، یبوست، درد شکمی، تب، استفراغ، کم کاری تیروئید، سردرد، سرگیجه، عفونت مجاری ادراری، کاهش وزن، ادم، کمر درد، ویتیلیگو، نوروپاتی محیطی، لنفوپنی، ALT یا AST افزایش، کم خونی، هیپوناترمی، افزایش آلکالین فسفاتاز، افزایش Cr

عوارض جدی:
واکنش‌های مرتبط با ایمنی، پنومونیت،بیماری‌های ریه بینابینی، افیوژن پلور، نارسایی تنفسی، آمبولی ریه، پنومونی، سپسیس، کولیت، هپاتیت، سمیت کبدی، آسیت، واریس مری، خونریزی، پانکراتیت، دیابت نوع یک، کتواسیدوز دیابتی، نارسایی آدرنال، هیپوفیزیت، هیپوفیزیت، کم کاری تیروئید، پرکاری تیروئید، نفریت، نارسایی کلیوی، آنسفالیت، مننژیت، یووئیت، سندرم شبه Vogt-Koyanagi-Harada\u00AD، کوری، نوروپاتی خود ایمنی، میلین زدایی، فلج صورت، سندرم گیلن باره،‌میاستنی گراویس، رابدومیولیز، میوکاردیت، پریکاردیت، میوزیت، پلی میالژی روماتیکا، واسکولیت، لنفادنیت نکروزان هیستیوسایتیک، آنمی آپلاستیک، کم خونی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، ترومبوسیتوپنی ایمنی، لنفوپنی، لنفوهیستیوسایتوز هموفاگوسیتیک، آنمی همولیتیک خود ایمنی، واکنش‌های حین تزریق شدید، سندرم استیونز جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمال، اریتم مولتی فرم، درماتیت اکسفولیاتیو، واکنش‌های دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک

تداخلات دارویی نیولومب

مکانیسم کلی تداخلات:
نامشخص

منع مصرف همزمان(کنترا اندیکه):
تداخل معناداری گزارش نگردیده‌است.

تداخلات ماژور:
توفاسیتینیب

افزایش اثرداروها توسط نیولومب:
دسموپرسین، کتوکونازول(سیستمیک)

داروهایی که سطح خونی نیولومب را بالا می برند:
تداخل معناداری گزارش نگردیده‌است.

کاهش اثرات داروها توسط نیولومب:
تداخل معناداری گزارش نگردیده‌است.
داروهایی که سطح نیولومب را کاهش می دهند:
آنتی‌بیوتیک‌ها، کورتیکواستروئیدها(سیستمیک)، افگارتیجیمود آلفا، مهارکنندگان پمپ پروتون (PPIs and PCABs)

هشدار ها نیولومب

-از جایگزین کردن نیولومب به جای ترکیب نیولومب/رلاتلیمب خودداری شود.
-از آنجا که احتمال بروز سمیت دارویی و عوارض جانبی با درجات بالا در مدت درمان با داروهای مهارکننده‌های چک پوینت ایمنی(immune checkpoint inhibitors)، بالاست، برای اطلاعات بیشتر در مورد مدیریت واکنش های جانبی ناشی از سیستم ایمنی مرتبط، لازم است به دستورالعمل ها و جداول موجود در منابع دارویی مراجعه شود.
-مسدودکننده‌های PD-1/PD-L1 (از جمله نیولومب) مهار پاسخ ایمنی را حذف می‌کنند، بنابراین به طور بالقوه تحمل محیطی را شکسته و واکنش‌های جانبی مرتبط با سیستم ایمنی را القا می‌کنند. به همین دلیل واکنش های جانبی شدید و کشنده مرتبط با سیستم ایمنی ممکن است در هر سیستم یا بافتی در اندام‌های بدن رخ دهد. واکنش‌ها معمولاً در مدت درمان رخ می‌دهند (ممکن است در هر زمانی پس از شروع نبولومب رخ دهد) اما ممکن است پس از قطع مصرف نیولومب نیز رخ دهند. تشخیص زودهنگام و مدیریت عوارض جانبی مرتبط با سیستم ایمنی برای اطمینان از استفاده ایمن از نیولومب ضروری می‌باشد. چنانچه واکنش های مشکوک مرتبط با سیستم ایمنی رخ داد، اقدامات و بررسی‌های مناسب جهت حذف علل جایگزین (از جمله عفونت) آغاز شود.

توصیه های دارویی نیولومب

-وضعیت عملکرد کبدی بیمار، پیش از شروع و در مدت درمان با نیولومب به صورت منظم و دوره‌ای به دقت ارزیابی شود.
-در صورت بروز سمیت کبدی و نیاز به توقف یا قطع درمان با نیولومب، لازم است کورتیکواستروئیدهای سیستمیک (۱تا۲ میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز پردنیزون [یا معادل]) یا سایر درمان‌های مناسب برای واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی تا بهبود عوارض تجویز شود و سپس به تدریج دوز کورتیکواستروئید کاهش یابد. . در صورت عدم پاسخ کامل یا نسبی در طی ۱۲ هفته از آخرین دوز نیولوماب، یا در مواردی که امکان کاهش پردنیزون به کمتر از۱۰ میلی گرم در روز (یا معادل) در طی ۱۲ هفته از شروع کورتیکواستروئید وجود ندارد، مصرف نیولومب به صورت دائمی قطع شود.
-در صورت دریافت درمان ترکیبی با نیولومب و ایپیلیمومب، لازم است درمان با هر دو دارو به دلیل بروز عوارض جانبی مطابق با توصیه‌های اصلاح دوز، متوقف یا به طور دائم قطع شود. برای اطلاعات دقیق در مورد تنظیم دوز در شرایط مختلف، به بخش سمیت کبدی در مونوگراف‌های این داروها در رفرنس‌ها مراجعه شود.
-برای عوارض جانبی شدید (درجه ۳) ناشی از سیستم ایمنی، مصرف نیولوماب را متوقف شود. برای عوارض جانبی تهدیدکننده حیات (درجه ۴) با واسطه ایمنی، واکنش‌های شدید مکرر (درجه ۳) ناشی از سیستم ایمنی که نیاز به درمان با سرکوب‌کننده های سیستم ایمنی دارند، یا ناتوانی در کاهش دوز کورتیکواستروئید به میزان کمتر از ۱۰ میلی‌گرم پردنیزون در روز (یا معادل آن)، مصرف نیولوماب به صورت دائمی قطع شود. در مدت ۱۲ هفته پس از شروع کورتیکواستروئیدها، در صورت نیاز به توقف یا قطع درمان با نیولومب، کورتیکواستروئیدهای سیستمیک (۱تا۲ میلی گرم/کیلوگرم در روز پردنیزون [یا معادل]) تا بهبود عوارض به شدت کمتر از درجه‌ی یک تجویز شود. پس از بهبود عوارض، کاهش دوز کورتیکواستروئید آغاز شود و حداقل تا یک ماه این کاهش دوز ادامه یابد. چنانچه واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی با درمان کورتیکواستروئیدی کنترل نشد، تجویز سایر سرکوب‌کننده‌های ایمنی سیستمیک در نظر گرفته‌شود. -تجویز کورتیکواستروئیدهای سیستمیک ممکن است برای برخی از عوارض جانبی ضروری نباشد. در مواردی ممکن است درمان جایگزین هورمونی برای مشکلات غدد درون ریز (در صورت وجود اندیکاسیون بالینی) مورد نیاز باشد. برای راهنمای اصلاح دوز به جدول موجود در بخش سمیت رفرنس‌ها مراجعه شود.
-برای اغلب سمیت‌های درجه ۲، توصیه می‌شود که درمان با نیولومب متوقف شود و زمانی که علائم و/یا مقادیر آزمایشگاهی به کمتر از درجه یک کاهش یافت، از سر گرفته‌شود. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک (دوز اولیه ۰/۵ تا ۱ mg/kg/day پردنیزون [یا معادل]) می‌تواند در صورت وجود سمیت درجه ۲ تجویز شود.
-این دارو به صورت انفوزیون وریدی در مدت ۳۰ دقیقه تجویز می‌شود. برای سرعت انفوزیون در دوزهای بدون برچسب به پروتکل درمانی مراجعه شود. نیولومب باید از طریق یک لاین تزریقی با فیلتر داخلی ۰/۲ تا ۱/۲ میکرومتری استریل غیر تب زا و با اتصال پروتئین کم تزریق شود. چنانچه به عنوان بخشی از یک رژیم ترکیبی تجویز می شود، از کیسه های انفوزیون و فیلترهای جداگانه برای هر انفوزیون استفاده شود. داروهای دیگر را از طریق همان لاین وریدی که نیولومب تزریق شده‌است، تجویز نشوند. لاین تزریق در پایان انفوزیون، شستشو( Flush )داده شود.
-در صورت ترکیب درمانی با سایر داروها، ترتیب انفوزیون به این صورت و در یک روز می‌باشد: ابتدا نیولومب، سپس ایپیلیمومب و پس از آن فلوروپیریمیدین و عامل مبتنی بر پلاتین (همه در یک‌روز)
-پیش از تزریق برچسب دارو به دقت بررسی شود تا از تزریق محصول مناسب اطمینان حاصل شود و خطای پزشکی اتفاق نیفتد.نیولومب و نیولومب/رلاتلیمب محصولات متفاوتی هستند و قابل جایگزینی یکدیگر نمی‌باشند.
-در صورت وقوع واکنش‌های خفیف تا متوسط حین تزریق، انفوزیون متوقف شود یا سرعت آن کاهش یابد. چنانچه واکنش‌های شدید یا تهدیدکننده‌ی حیات رخ‌داد، انفوزیون قطع شود.
-ویال های بازنشده در دمای ۲ تا ۸ درجه سانتی گراد (۳۶ تا ۴۶ درجه فارنهایت) نگهداری شوند. از قرار گرفتن در معرض نور مستقیم و از یخ زدگی محافظت شود. از تکان دادن ویال خودداری شود. پس از آماده سازی در نرمال سالین یا دکستروز۵درصد، محلول رقیق شده در دما و نور اتاق، حداکثر به مدت ۸ ساعت (شامل زمان انفوزیون) قابل نگهداری‌است. نگهداری محلول رقیق شده در یخچال (با محافظت از نور مستقیم) بیش از ۷ روز (شامل زمان انفوزیون)، امکان پذیر نمی‌باشد.
-آماده‌سازی: حجم مورد نیاز نیولومب از ویال برداشته و به ظرف تزریق وریدی منتقل شود. با نرمال سالین یا دکستروز۵درصد تا غلظت نهایی ۱ تا ۱۰ میلی گرم در میلی لیتر رقیق شود. حجم کل انفوزیون نباید از ۱۶۰ میلی لیتر تجاوز کند. برای بیماران با وزن کمتر از ۴۰ کیلوگرم، از ۴ میلی لیتر بر کیلوگرم تجاوز نکند. از تکان دادن محلول جهت مخلوط شدن خودداری شود. چندبار به آهستگی وارونه شود.
-انفوزیون نیولومب باید ظرف ۸ ساعت پس از آماده سازی (در صورت نگهداری در دمای اتاق) یا ۷ روز پس از آماده سازی (در صورت نگهداری در یخچال) تکمیل شود. از فریز کردن محلول های آماده شده برای تزریق خودداری شود.
-پیش از شروع درمان وضعیت بارداری در بیمارانی که امکان باروری دارند مشخص شود. بیمارانی که ممکن است باردار شوند باید در طول درمان و حداقل تا۵ ماه پس از قطع درمان با نیولومب از روش های پیشگیری از بارداری بسیار موثر و مطمئن استفاده کنند.
-بر اساس اطلاعات حاصل از مطالعات تولید مثل جانوری و مکانیسم اثر، نیولومب در صورت تجویز در دوران بارداری می‌تواند منجر به آسیب جنین شود.
-مشخص نیست که نیولومب در شیر مادر وجود دارد یا خیر اما با توجه به احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخوار، طبق توصیه‌ی کارخانه‌ی سازنده از شیردهی در طول درمان و تا ۵ ماه پس از آخرین دوز نیولومب، خودداری شود.

-مونوکلونال آنتی بادی های Anti-PD-1 یک پاسخ ایمنی ایجاد می کنند که ممکن است اختلالات خود ایمنی زمینه ای بیمار یا عوارض جانبی مرتبط با ایمنی قبلی را تشدید کند. لازم است واکنش های جانبی مرتبط با سیستم ایمنی به سرعت مدیریت شود و در صورت لزوم برای مشاوره تخصصی اقدام شود:
-بثورات یا درماتیت ناشی از سیستم ایمنی، بدون وجود علت مشخص دیگری ، که نیاز به استفاده از کورتیکواستروئیدها دارد ممکن است رخ دهد. درماتیت اکسفولیاتیو، از جمله سندرم استیونز-جانسون، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، و نکرولیز سمی اپیدرمال با آنتی بادی های مونوکلونال ضد PD-1/PD-L1 گزارش‌شده است .معمولاً واکنش‌های درماتولوژیک با واسطه ایمنی با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در همه بیماران درمان می‌شوند و علائم در بیش از ۷۰ درصد بیماران برطرف می‌شود. در مواردی که مصرف نیولومب متوقف شود، پس از بهبود علائم می‌توان مصرف آن را از سر گرفت.مسمومیت پوستی مرتبط با سیستم ایمنی در برخی بیماران مجدد عود می‌کند.
-مصرف نیولومب با عوارض غدد درون ریز با واسطه ایمنی از جمله نارسایی آدرنال، هیپوفیزیت، دیابت، اختلالات تیروئید(پرکاری تیروئید با واسطه ایمنی، کم کاری تیروئید و تیروئیدیت)، همراه است که در مواردی با هورمون درمانی و در موارد دیگر با تجویز کورتیکواستروئیدهای سیستمیک مدیریت می‌شوند.
-کولیت مرتبط با ایمنی در مدت درمان با این دارو ممکن است رخ دهد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک برای همه بیماران با کولیت مرتبط با ایمنی تجویز می‌شود. درمان سرکوب کننده ایمنی اضافی در برخی از بیماران لازم می‌باشد. این عارضه در بیش از ۵۰ درصد بیماران با عود مجدد همراه است. عفونت یا فعال شدن مجدد سیتومگالوویروس در بیماران مبتلا به کولیت مرتبط با ایمنی مقاوم به کورتیکواستروئید مشاهده شده است. علاوه بر کولیت، پانکراتیت (از جمله افزایش سطح آمیلاز و لیپاز سرم)، گاستریت و التهاب دوازدهه نیز گزارش شده است.
-هپاتیت مرتبط با ایمنی با نیولومب زمانی که به صورت تک درمانی یا همراه با ایپیلیمومب (هپاتیت درجه ۲ تا ۴) تجویز می شود، گزارش شده است. هپاتیت منجر به توقف یا قطع درمان نیولومب می‌شود که با تجویز کورتیکواستروئیدهای سیستمیک و در مواردی سرکوب کننده‌های سیستم ایمنی درمان می‌شود. هپاتیت در بیش از ۵۰ درصد بیماران عود می کند. افزایش ترانس آمیناز ممکن است نیاز به قطع درمان با نیولومب داشته باشد.
-سمیت کلیوی و نفریت مرتبط با ایمنی و اختلال عملکرد کلیه، ممکن است رخ دهد که با تجویز کورتیکواستروئیدهای سیستمیک و در مواردی سرکوب کننده‌های سیستم ایمنی درمان می‌شود.
-مسمومیت چشمی(یووئیت، سوزش و سایر سمیت های التهابی چشمی) ممکن است رخ دهد و در برخی موارد ممکن است با جداشدگی شبکیه همراه باشد. چنانچه یووئیت همراه با سایر واکنش های جانبی ناشی از سیستم ایمنی رخ داد، سندرم شبه Vogt-Koyanagi-Harada در نظر گرفته‌شود.
-سمیت ریوی(پنومونیت مرتبط با ایمنی) ممکن است با درجات مختلف رخ دهد.موارد درجه ۲ تا ۴ و موارد کشنده نیز گزارش شده است. همه بیماران در این شرایط نیاز به درمان با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دارند. بروز پنومونیت در بیمارانی که سابقه پرتودرمانی قفسه سینه داشتند، بیشتر بود.
-غربالگری HBV با آنتی ژن سطحی هپاتیت ب، آنتی بادی هسته ای هپاتیت ب، Ig یا IgG تام و آنتی بادی برای آنتی ژن سطحی هپاتیت ب، پیش از شروع درمان سیستمیک ضد سرطان توصیه می‌شود.اما درمان برای رسیدن نتایج به تعویق انداخته‌نشود. تشخیص عفونت مزمن یا نهفته‌ی HBV جهت ارزیابی خطرات و برآورد نیازهای بیمار جهت پیشگیری ضد ویروسی، پایش و پیگیری ها، لازم است.
‏-CBC، کراتین کیناز، فاکتورهای شیمیایی خون، ‌ ارزیابی بالینی جامع شامل وضعیت عملکرد بیمار، وزن، شاخص توده بدنی، ضربان قلب، فشار خون و درصد اشباع اکسیژن پیش از شروع درمان ارزیابی شود. همچنین سابقه رادیوتراپی قفسه سینه، الکتروکاردیوگرام و سی تی اسکن در نظر گرفته شود.
-پیش از شروع درمان با این دارو سابقه مشکلات خودایمنی، بیماری خاص در اندام و بافت خاص، اختلالات غدد درون ریز، نوروپاتی و بیماری های عفونی به دقت بررسی شود.همچنین ارزیابی عادات روده، علائم تنفسی، معاینات پوست (برای بثورات پوستی)، آرترالژی، و علائم عصبی در بیمار توصیه می‌شود.
-در مدت درمان با نیولومب، فشار خون، وزن، ضربان قلب و درصد اشباع اکسیژن ارزیابی شود. همچنین ارزیابی عفونت ها، غربالگری برای هیپرگلیسمی/دیابت (پر ادراری، پرنوشی، کاهش وزن). معاینه چشم (از جمله فشار داخل چشم پس از 6 هفته)، CBC ، مواد شیمیایی سرمی و کراتین کیناز و کنترل تراکم مواد معدنی استخوان (در درمان طولانی مدت)پیشنهاد می‌شود.
-بیان PD-L1 در موارد درمان سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک ارزیابی شود.
-عملکرد کبدی بیمار (ALT، AST، و بیلی روبین تام)پیش از شروع درمان و سپس به صورت دوره‌ای در طول درمان بررسی شود.
-عملکرد تیروئید پیش از شروع و در مدت درمان با نیولومب ارزیابی شود.
-کنترل منظم قند خون (برای هیپرگلیسمی)در مدت درمان با نیولومب توصیه می‌شود.
-علائم و نشانه‌های واکنش‌های جانبی مرتبط با سیستم ایمنی، از جمله نارسایی آدرنال، هیپوفیزیت، اختلالات تیروئید، دیابت شیرین، اسهال/کولیت ، پنومونیت، راش / سمیت پوستی، اختلالات چشمی، آنسفالیت (تغییر در عملکرد عصبی) به دقت بررسی شود و اقدامات لازم انجام شود.