اطلاعات تخصصی

موارد مصرف

-هایپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت
-هایپرلیپیدمی اولیه

داروهای ترکیبی با در کنار هم قرار دادن دو یا چند ماده فعال که برای درمان علائم مختلف یک بیماری به کار می‌روند شرایطی فراهم‌می‌کنند که درمان بیمار با سهولت بیشتر و تعداد داروی مصرفی روزانه کمتر انجام شود.
ازتیمایب و رزوواستاتین داروهایی با اثر کاهنده کلسترول هستند و ترکیب آنها جهت کاهش موثرتر کلسترول بد (LDL) در عین حفظ یا افزایش کلسترول خوب (HDL) به کار می‌رود.
ازتیمایب با کاهش جذب کلسترول در روده‌ها نقش خود را ایفا می‌کند در حالیکه رزوواستاتین تولید کلسترول در کبد را مهار می‌نماید.
ترکیب رزوواستاتین و ازتیمایب در هایپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت به تنهایی یا به عنوان مکمل سایر درمان های کاهنده کلسترول LDL (LDL-C) و همچنین در هایپرلیپیدمی اولیه به عنوان مکمل رژیم غذایی جهت کاهش LDL-C در بزرگسالان به کار می‌ رود.

این ترکیب در کاهش خطر حوادث قلبی عروقی، به ویژه در بیمارانی که به مدیریت تهاجمی تر کلسترول نیاز دارند، موثر است و گزینه‌ای ایده آل برای مبتلایان به چربی خون بالا که نیاز به درمان همزمان با دو داروی ازتیمایب و سیمواستاتین دارند، می‌باشد.

این ترکیب با اسامی تجاری متعدد و به صورت قرص خوراکی كه حاوی ۱۰ میلی گرم ازتیمایب بصورت ثابت می باشد و مقدار رزوواستاتین موجود در آن می تواند ۵، ۱۰، ۲۰ و یا ۴۰ میلی گرم باشد،توليد می شود.

مکانیسم اثر

ازتیمایب: جذب کلسترول را در روده کوچک مهار می کند و منجر به کاهش انتقال کلسترول به کبد می شود. این دارو آنزیم Niemann-Pick C1-Like1 (NPC1L1)، که یک ناقل استرول است را مهار می کند.

روزوواستاتین مهارکننده 3-هیدروکسی-3- متیل گلوتاریل کوآنزیم A (HMG-CoA) ردوکتاز که آنزیم محدود کننده سرعت در سنتز کلسترول است (تولید اسید موالونیک از HMG-CoA را کاهش می دهد)، می‌باشد. این کار منجر به افزایش جبرانی در بیان گیرنده های LDL در غشای سلول های کبدی و تحریک کاتابولیسم LDL می شود. علاوه بر توانایی مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA در کاهش سطوح پروتئین واکنشی C با حساسیت بالا (hsCRP)، این عوامل دارای خواص پلیوتروپیک از جمله بهبود عملکرد اندوتلیال عروق، کاهش التهاب در محل پلاک کرونری و مهار تجمع پلاکتی و اثرات ضد انعقادی نیز هستند.

فارماکوکینتیک

متابولیسم:
رزوواستاتین: کبدی مختصر توسط CYP450:سوبسترای 2C9 (متابولیسم فعال دارد)
ازتیمایب: روده کوچک، کبدی: UGT :سوبسترای 1A1, 1A3, 2B7,
‏2B15

نیمه عمر:
رزوواستاتین: ۱۹ساعت
ازتیمایب: ۲۲ ساعت

دفع:
رزوواستاتین: مدفوع ۹۰درصد؛
ازتیمایب: مدفوع ۷۸درصد (۶۹درص‌ بدون‌تغییر)، ادرار ۱۱ درصد

منع مصرف

-سابقه حساسیت (آنافیلاکسی، آنژیوادم، اریتم مولتی فرم) در صورت مصرف رزوواستاتین، ازتیمایب یا هریک از اجزای فرمولاسیون
-بیماری حاد یا فعال کبدی و سیروز جبران نشده، نارسایی کبدی با درجه Child-Pugh Class B or C
-بارداری(بیماران بدون ریسک بالا)
-میوپاتی

موارد احتیاط:
-افراد با سومصرف الکل
-افراد بالای ۶۵سال
-بیماران آسیایی (ریسک افزایش سطح دارو)
-خانم‌ها با امکان باروری
-اختلالات کلیوی
-سابقه بیماری کبدی
-مبتلایان دیابت
-مبتلایان به کم‌کاری تیروئید

عوارض جانبی

عوارض شایع: 
‎ سردرد، عفونت تنفسی فوقانی، اسهال، میالژی، درد شکمی، کمر درد، درد اندام‌ها، آستنی، حالت تهوع، آرترالژی، سرگیجه، یبوست، دیابت، CK افزایش، ALT یا AST افزایش، پروتئینوری، هماچوری، اختلال شناختی، بی خوابی، خستگی، ژنیکوماستی
‏
‎عوارض جدی: 
‎میوپاتی، میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی، پارگی تاندون، رابدومیولیز، نارسایی حاد کلیه، سمیت کبدی، پانکراتیت،‌ کوله سیستیت، حساسیت مفرط، ، اریتم مولتی فرم، آنژیوادم، آنافیلاکسی، ترومبوسیتوپنی، دیابت، بیماری بینابینی ریه ILD

تداخلات دارویی

مکانیسم کلی تداخلات:
-ازتیمایب : سوبسترای OATP1B1/1B3 (SLCO1B1/1B3)
-رزوواستاتین: سوبسترای BCRP/ABCG2, CYP2C9 (مینور)، CYP3A4(مینور)،
‏OATP1B1/1B3 (SLCO1B1/1B3)

منع مصرف همزمان(کنترا اندیکه):
مشتقات فیبریک اسید، فوزیدیک اسید (سیستمیک)، لاسمیدیتان، لدیپاسویر، پاکریتینیب، برنج مخمر قرمز، واکسیلاپرویر

افزایش اثرداروها توسط ازتیمایب/رزوواستاتین:
آتازاناویر، داپتومایسین، رپاگلیناید،ترابکتدین، آنتاگونیست‌های ویتامین کا

داروهایی که سطح خونی ازتیمایب/رزوواستاتین را بالا می برند:
‏Acipimox، آسوناپرویر، آتازاناویر، کاپماتینیب، کلوپیدوگرل، کوبیسیستات، کلشی سین، سیکلوسپورین (سیستمیک)، داکلاتاسویر، دارولوتامید، داسابوویر، دروندارون، الباسویر و گرازوپرویر، الترومبوپاگ، الوکسادولین، اناسیدینیب، انکورافنیب، فنوفیبرات و مشتقات آن، مشتقات فیبریک اسید، فوستاماتینیب، فوستم ساویر، فوزیدیک اسید (سیستمیک)، گیلتریتینیب، گلکاپرویر و پیبرنتاسویر، ایتراکونازول، لاسیمیدیتان، لدیپاسویر، لترموویر، لوپیناویر، ماریباویر، نیاسین، نیاسینامید، اومبی‌تاسویر، پاریتاپرویر، ریتوناویر، و داسابوویر، اوسیمرتینیب، اوتسکونازول، پاکریتینیب، مهارکننده های پروتئاز، رالتگراویر، برنج مخمر قرمز، رگورافنیب، رولاپیتانت، روپاتادین، سیمپرویر، تفامیدیس، تدیزولید، تری فلونوماید، تیکاگرلور، ولپاتاسویر، وکلوسپورین، واکسیلاپرویر

کاهش اثرات داروها توسط ازتیمایب/رزوواستاتین:
لانتانوم

داروهایی که سطح ازتیمایب/رزوواستاتین را کاهش می دهند:
آنتی اسیدها، آپالوتامید، عوامل کمپلکس‌ساز اسید صفراوی، کاربامازپین، الاگولیکس، استرادیول و نور اتیندرون، اسلیکاربازپین، فسفنی توئین-فنی توئین، ریفامپین

تداخل با غذا:
تداخل ندارد

هشدار ها

-پس از بررسی جامع داده‌های موجود، FDA در جولای ۲۰۲۱ از همه تولیدکنندگان استاتین درخواست می‌کند تا موارد منع مصرف در اطلاعات تجویزی در مورد استفاده از استاتین‌ها در بیماران باردار را حذف کنند. اگرچه درمان با استاتین در اکثر بیماران باردار باید قطع شود، اما متخصصان باید نیازهای درمانی مداوم هر بیمار، به ویژه بیمارانی که در معرض خطر بسیار بالای حوادث قلبی عروقی در دوران بارداری هستند، مانند بیماران مبتلا به کلسترول خونی هموزیگوت خانوادگی یا کسانی که بیماری قلبی عروقی ثابت شده دارند، در نظر بگیرند.
-شیردهی همچنان در بیمارانی که از استاتین استفاده می کنند، توصیه نمی شود. پزشک باید تعیین کند که آیا بهتر است به طور موقت درمان با استاتین در دوران شیردهی متوقف شود یا درمان با استاتین ادامه یابد و بیمار از شیر دهی خودداری کند. چنانچه درمان مداوم با استاتین ضروری باشد، شیر خشک و جایگزین های دیگر در دسترس در نظر گرفته شوند.

توصیه های دارویی

-دوز این ترکیب باید بر اساس شرایط هر فرد و با توجه به دوز توصیه‌شده برای مورد اندیکاسیون، سطح کلسترول LDL و خطر بیماری قلبی عروقی تعیین شود.
-دوز ازتیمایب در این ترکیب ثابت است. دوز رزوواستاتین بسته به نیاز بیمار از ۵تا ۴۰ میلی‌گرم در نظر گرفته‌می‌شود. می‌توان درمان را با دوزهای پایین‌تر آغاز کرد و سپس در صورت نیاز تا رسیدن به اهداف درمانی تا ۴۰ میلی‌گرم روزانه افزایش داد.
-در بیمارانی که پیش از این از سایر داروهای استاتینی استفاده می‌کردند، از دوز رزوواستاتین معادل استاتین قبلی برای شروع این ترکیب استفاده شود.(رزوواستاتین 5 میلی گرم تقریباً معادل آتورواستاتین 10 میلی گرم، سیمواستاتین 20 میلی گرم، پراواستاتین 40 میلی گرم و لوواستاتین 40 میلی گرم می‌باشد).
-در بیماران آسیایی تبار نسبت خطر در مقابل فایده را در بیمارانی که با دوزهای تا ۱۰ میلی گرم ازتیمایب و روزوواستاتین ۲۰ میلی گرم یک بار در روز به اندازه کافی کنترل نمی شوند، محاسبه گردد.
-در بیمار با CrCl کمتر از ۳۰، حداکثر دوز ازتیمایب ۱۰ میلی‌گرم و رزوواستاتین ۱۰میلی‌گرم یک بار در روز در نظر گرفته شود.
-قرص هر روز در زمان تقریباً مشخصی از روز، بدون توجه به زمان صرف غذا مصرف شود. رعایت این نکته مهم است که قرص ترکیبی به صورت کامل بلعیده شود و از جویدن، خرد کردن یا حل کردن آن خودداری شود.
-برنج مخمر قرمز حاوی مقادیر متغیری از چندین ترکیب است که از نظر ساختاری شبیه به مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA هستند(در درجه اول موناکولین K (یا mevinolin)، که از نظر ساختاری مشابه لوواستاتین است). به همین دلیل مصرف همزمان برنج مخمر قرمز با مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز ممکن است بروز عوارض جانبی و سمیت دارویی را افزایش دهد.
-افزایش مقادیر اندکی HbA1c (میانگین: 0.1٪) و گلوکز خون ناشتا با مصرف رزوواستاتین گزارش شده است. با این حال، مزایای درمان با استاتین ها بسیار بیشتر از خطر ابتلا به دیابت است.
-افزایش ترانس آمینازهای کبدی در مصرف همزمان ازتیمایب و استاتین ها در مقایسه با تک درمانی استاتین به مقدار بالاتری (≥3 × ULN) مشاهده شده است. البته این تغییرات ترانس آمیناز به طور کلی با علائم یا کلستاز همراه نبوده و با یا بدون قطع درمان به حالت اولیه بازگشته‌است. قطع ازتیمایب و/یا استاتین را برای موارد با ترانس آمینازهای دائماً بالا (ALT یا AST ≥3 × ULN) در نظر بگیرید.
-موارد هماچوری و پروتئینوری گذرا عموماً در مصرف دوز بالای رزوواستاتین مشاهده شده است. در صورت تداوم هماچوری و پروتئینوری غیرقابل توضیح، کاهش دوز نظر گرفته‌شو‌د.
-چنانچه سمیت کبدی جدی همراه با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا زردی در طول درمان رخ داد، درمان را قطع کنید. اگر علت اصلی عارضه کبدی شناسایی نشد، از شروع مجدد رزوواستاتین خودداری کنید.
-مواردی از رابدومیولیز همراه با نارسایی حاد کلیه ثانویه به میوگلوبینوری و/یا میوپاتی گزارش شده است. بیماران در این شرایط باید از نزدیک تحت نظر قراگیرند. تداخلات دارویی در بیمار در نظر گرفته و مدیریت شوند. در بیمارانی که بیشتر مستعد میوپاتی هستند(مبتلا به کم کاری تیروئید کنترل نشده، بیمارانی که داروهای دیگر مرتبط با میوپاتی مصرف می کنند (مثل کلشیسین)، بیماران بالای ۶۵ سال و زنان) با احتیاط مصرف شود.
-به بیماران آموزش داده شود که کشیدگی و درد عضلانی بدون دلیل، حساسیت به لمس، ضعف یا رنگ قهوه‌ای ادرار را گزارش کنند، به خصوص اگر همراه با تهوع یا تب باشد.
-چنانچه سطح CPK به طور قابل توجهی افزایش یافت یا میوپاتی تشخیص داده شد یا بیمار مشکوک به میو‌پاتی بود، این دارو قطع شود و درمان با داروهای سرکوب کننده ایمنی و آزمایشات عصبی عضلانی و سرولوژیک بیشتر در نظر گرفته‌شو‌د.
-در بیمارانی که مقادیر زیادی اتانول مصرف می کنند یا سابقه بیماری کبدی دارند با احتیاط مصرف شود.
-خطر افزایش میوپاتی مرتبط با رزوواستاتین در زیرگروه های خاص وجود دارد. تنظیم دوز برای بیماران آسیایی تبار توصیه می شود.
-بر اساس تحقیقات فعلی و دستورالعمل‌های بالینی، مصرف مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز باید در دوره بعد از عمل برای جراحی‌های غیرقلبی و قلبی ادامه یابد. قطع درمان با استاتین بعد از عمل جراحی، با افزایش خطر عوارض قلبی و مرگ و میر همراه است.
-مصرف در دوران بارداری توصیه نمی شود. اگر حاملگی در طول درمان رخ داد، مصرف داروی ازتیمیب/روزوواستاتین قطع شود.به مونوگراف جداگانه هر دارو‌برای اطلاعات بیشتر مراجعه شود.
-روزوواستاتین در شیر مادر ترشح می‌شود اما ترشح ازتیمایب مشخص نیست.به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، شیردهی توسط کارخانه سازنده توصیه نمی شود.
-در صورت مشکوک شدن به میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی، آزمایش عصبی عضلانی و سرولوژیک درخواست شود.
-پنل چربی (کلسترول تام، HDL، LDL، تری گلیسیرید) بیمار شامل پنل چربی پایه، پروفایل چربی ناشتا در عرض ۴ تا ۱۲ هفته پس از شروع یا تنظیم دوز و پس از آن، هر ۳ تا ۱۲ ماه (طبق نیاز بالینی)، ارزیابی شود. چنانچه در ۲ تست متوالی LDL کمتر از ۴۰ میلی گرم در دسی لیتر باشد، می‌توان دوز دارو را کاهش داد.
-اندازه گیری سطوح اولیه (در زمان شروع درمان) ترانس آمینازهای کبدی (AST و ALT) ضروری است.
- ارزیابی AST، ALT، بیلی روبین تام و آلکالین فسفاتاز در طول درمان، در صورتی که علائم سمیت کبدی (به عنوان مثال، خستگی یا ضعف غیرمعمول، از دست دادن اشتها، درد شکمی، ادرار تیره رنگ، زردی پوست یا صلبیه چشم) وجود داشته‌ باشد، انجام شود.
‏-cpk به طور معمول در ابتدای درمان اندازه گیری نمی‌شود. با این حال ارزیابی اولیه CPK برای برخی افراد منطقی می‌باشد (به عنوان مثال، سابقه خانوادگی عدم تحمل استاتین یا بیماری عضلانی، تظاهرات بالینی، درمان دارویی همزمانی که ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی را افزایش دهد). CPK در هر بیمار با علائم مشکوک به میوپاتی (درد، حساسیت به لمس، سفتی یا گرفتگی عضلانی، ضعف یا خستگی عمومی) اندازه گیری شود.
-چنانچه بیمار دچار حالت گیجی یا اختلال حافظه شود، لازم است بیمار از نظر علل غیر استاتینی همچون قرار گرفتن در معرض سایر داروها، علل سیستمیک، نورولوژیک و روانی و در نهایت احتمال عوارض جانبی مرتبط با درمان با استاتین ها ارزیابی شود.
-کراتین بیمار در ابتدای درمان و در ادامه در صورت نیاز به صورت دوره‌ای ارزیابی شود.