متفورمین+پیوگلیتازون

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف

+دیابت نوع دو، درمان

متفورمین/پیوگلیتازون ترکیبی از یک داروی بیگوانیدی (متفورمین) و یک داروی تیازولیدیندیونی(پیوگلیتازون) است که هر کدام با مکانیسم متفاوتی بر کنترل قندخون در دیابت تیپ دو اثر می گذارند.
این ترکیب به صورت قرص خوراکی آهسته رهش ER و سریع رهش IRدر نام‌های تجاری متنوع در بازر دارویی موجود می‌باشد.

مکانیسم اثر

پیوگلیتازون با افزایش حساسیت سلول‌ها در پاسخ به انسولین، بدون‌افزایش ترشح انسولین از پانکراس، به کاهش قند خون کمک می کند. این مکانیسم وابسته به حضور انسولین می باشد.
و متفورمین علاوه بر افزایش حساسیت سلول‌ها به انسولین، با کاهش تولید کبدی گلوکز و همچنین کاهش جذب روده‌ای آن، در کاهش قند خون اثرگذار است.

فارماکوکینتیک

پیوگلیتازون:
متابولیسم کبدی توسط CYP450: متابولیسم اولیه (2C8) و‌سوبسترای 3A4(دارای متابولیت فعال می باشد.)
متفورمین: ندارد
دفع:
پیوگلیتازون: ۱۵تا۳۰درصد از طریق ادرار، صفرا
نیمه عمر: ۳تا۷ساعت ، متابولیت فعال پیوگلیتازون ۱۶تا۲۴ساعت

متفورمین: ۱۰۰درصد از طریق ادرار و بدون تغییر
نیمه‌عمر: ۶/۲ساعت در پلاسما، ۱۷/۶ ساعت در خون

منع مصرف

-سابقه‌ی حساسیت به اجزای این ترکیب، یا ترکیبات مشابه
-کودکان
-بیمار با eGFR <30
-بیمار با eGFR 30-45 در ابتدای درمان
-ابتلا یا سابقه‌ی بیماری های کبدی، دیابت نوع یک، اسیدوز متابولیک، کتواسیدوز متابولیک، اسیدوز لاکتیک، هایپوکسمی، دهیدراسیون، سپسیس، جراحی، سرطان فعال مثانه، نارسایی احتقانی قلب NYHA Class III-IV و بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب دارای علامت

موارد احتیاط متفورمین/پیوگلیتازون:
-بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب NYHA Class I-II یا بیمار در خطر ابتلا به این بیماری
-بیمار با ادم، نارسایی کلیوی، سابقه‌ی سرطان مثانه، اعتیاد به الکل
-افراد سالخورده، خانم‌ها در سال‌های نزدیک به یائسگی، افراد با خطر افت قندخون

عوارض جانبی

عوارض شایع
عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (URI)، ادم، اسهال، سردرد، افزایش وزن، تهوع، استفراغ، نفخ، آستنی(خستگی جسمی)، سوهاضمه، کمبود ویتامین ب۱۲، احساس ناراحتی در شکم، آنورکسی، طعم فلزی دهان، راش، میالژی، احتباس آب، آنمی دیلوشنال، القای تخمک‌گذاری

عوارض جدی
اسیدوز لاکتیک، نارسایی احتقانی قلب(CHF)،‌سمیت کبدی، ادم مولکولار دیابتی، آنمی مگالوبلاستیک، ریسک سرطان مثانه، شکستگی استخوان(در بیماران خانم)

تداخلات دارویی

مشخصات کلی تداخلات:
• جزء متفورمین
- سوبسترای MATE1
- سوبسترای MATE2-K
- سوبسترای OCT1
- سوبسترای OCT2
- مهارکننده OCT1
- عامل ضد دیابت
- اتصال به رزین/ پلیمر تعویض کاتیونی
- تشدید اسیدوز متابولیک

• جزء پیوگلیتازون
- سوبسترای CYP2C8
- القاکننده CYP3A4 (خفیف)
- عامل ضد دیابت

منع مصرف همزمان(کنترا اندیکه):
پاکریتینیب، الکل، آستریزوئات، آستریزوئیک‌اسید، یدامین، یداپاماید، یدیکسانول، یوپامیدول، متریزاماید، تیروپانوئات سدیم

تداخلات ماژور:
استیل سالیسیلیوم اسیدوم، آسپرین، کینولون‌ها، بوپروپیون، کامپاتینیب، کلروکین، سیپروفلوکساسین، داسابوویر، دفتیلاید، دلوتگراویر، انوکساسین، فکسینیدازول، فلروکساسین، فلومکین، هیدروکسی کلروکین، لانرئوتاید، لووکتوکونازول، اکترئوتاید، افلوکساسین، اُمبیتاسویر، پاریتاپرناویر، پازیرئوتاید، سیتاگلیپتین، سدیم‌تیوکتات، تافنوکین، تیوکتیک‌اسید، واندتانیب، آبیراترون، آکاربوز، جمفیبروزیل، گلیمپیراید، گلیپیزاید، گلیبوراید، آیفسفاماید، انواع انسولین، لانرئوتاید، ناتگلیناید، نیفدیپین، پیپراکین، رپاگلیناید، تولازاماید، تولبوتاماید، تولواپتان

تداخلات متوسط:
آسبوتولول، استازولامید، آتنولول، بنازپریل، بتاکسولول، بیزوپرولول، بیترملون، برینزولامید، کاپتوپریل، کارتلول، کارودیلول، سلیپرولول، ریشه‌ی جینسینگ چینی، سایمتیدین، دیگوکسین، دورزولامید، انالاپریل، اسمولول، اوکالیپتول، اوکالیپتوس و کلیه ی فرآورده‌ها، اگزناتاید، فدراتینیب، فرآورده حاوی شنبلیله، فوزینوپریل، فورازولیدون، جنیسینگ، گلوکومنان، صمغ‌گوآر، انواع انسولین، ایپرونیازید، ایساووکونازول، لابتالول، لیکوریک، لینزولید، لیزینوپریل، متازولامید، متیلن‌بلو، متوپرولول، متیپرانولول، موکلوبماید، موئکزیپریل، نادولول، نیالاماید، فنلزین، پیندولول، پلی‌تیازید، پروپرانولول، پسیلیوم، کوئیناپریل، رامیپریل، ریفامپین، ریتوناویر، ساکیناویر، سوتالول، تلاپرناویر، تریفلونوماید، تیمولول، تیپراناویر، توپیرامات، تراندولاپریل، تریامترن، تری‌متوپریم، زوفنوپریل

افزایش اثرداروها توسط متفورمین/پیوگلیتازون:
دالفامپریدین، دوفتیلاید، عوامل کاهنده‌ی قندخون، انسولین، سولفونیل‌اوره‌‌ها

داروهایی که سطح خونی متفورمین/پیوگلیتازون را بالا می برند:
آبماسیکلیب، آبیراترون، الکل، آلفا-لیپودیک‌اسید، آندروژن‌ها، بتابلاکرها، بیکتگراویر، بورتزومیب، مهارکننده‌های کربنیک انهیدراز، سفالکسین، سایمتیدین، مهارکننده‌های CYP2C8(متوسط و قوی)، دالفامپریدین، ضدویروس‌ها با فعایت مستقیم(HCV)، دلوتگراویر، اردافیتینیب، فکسینیدازول، گیلتریتینیب، گلایکوپیرولات(سیستمیک)، گوانتیدین، مهارکننده‌های پمپ پروتئینی، عوامل ایجادکننده کنتراست یددار در تصویربرداری، ایساووکونازونیوم، سولفات، لاموتریژین، لووکتوکونازول، لومکافتور، ایواکافتور، مایتاک، مهارکننده‌های مونوآمین‌اُکسیداز، داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی، اُمبیتاسویر، پاریتاپرویر، ریتوناویر، داسابوویر، اندانسترون، پارسیتینیب، پگ‌ویزومانت، پرگابالین، پروتیوناماید، پیریمتامین، کینولون‌ها، رانولازین، ریسدیپلام، سالیسیلات‌ها، SSRIs،‌تافنوکین، تریلاسیکلیب، تری‌متوپریم، واندتانیب، آنتاگونیست‌های ویتامین‌کا

کاهش اثرات داروها توسط متفورمین/پیوگلیتازون:
فلودئوکسی‌گلوکز F 18، آنتاگونیست‌های ویتامین کا

داروهایی که سطح متفورمین/پیوگلیتازون را کاهش می دهند:
بتابلاکر‌ها، بُرتزومیب، القاکننده‌های CYP2C8(متوسط)، صمغ گوآر، عوامل افزاینده‌ی قندخون، لوماکافتور، ایواکافتور، پاتیرومر، کینولون‌ها، ریتودرین، دیورتیک‌های تیازیدی و شبه‌تیازیدی، توپیرامات، وراپامیل

تداخل با غذا متفورمین+پیوگلیتازون:
مصرف غذا باعث تاخیر و کاهش مقدار جذب متفورمین می‌شود.با این حال جهت کاهش عوارض گوارشی، بهتر است همراه با غذا مصرف شود.

هشدار ها

نارسایی احتقانی قلب:
-از آنجا که مصرف داروهای تیازولیدیندیونی (مانند پیوگلیتازون) می تواند موجب شروع یا تشدید نارسایی احتقانی قلب(CHF) در بیماران شود، لازم است بیمار از لحاظ وضعیت قلبی کاملاً تحت کنترل باشد(خصوصاً در ابتدای درمان و در هربار افزایش دوز) به علائمی همچون افزایش سریع وزن، دیس‌پنه همراه یا بدون ادم) در بیمار توجه لازم گردد.
در صورت تشخیص CHF در بیمار، اقدامات درمانی لازم آغاز شود و در مورد کاهش دوز یا قطع این دارو تصمیم‌گیری گردد.(ادامه‌ی درمان با این دارو در pts w/ NYHA Class III-IV CHF ممنوع است و در افراد مبتلا به CHF که علامت‌دار هستند، توصیه نمی شود.)

اسیدوزلاکتیک(نادر اما خطرناک)
-موارد نادری از افت دمای بدن، افت فشارخون، برادی آریتمی مقاوم و مرگ که با علائم غیراختصاصی نظیر احساس ناخوشی، میالژی، دیسترس تنفسی، خواب‌آلودگی، درد‌شکمی، lactate >5 mmol/L در آزمایشات بالینی، اسیدوز، افزایش نسبت lactate/pyruvate، سطح خونی متفورمین >5 mcg/mL همراه بوده، گزارش شده است. از عوامل خطر این عارضه می توان به نارسایی کلیوی، مصرف همزمان با برخی داروها( مثل مهارکننده‌های کربونیک انهیدراز (مثل توپیرامین))، سابقه ی رادیولوژی با کنتراست، سن بالای ۶۵سال، جراحی، هایپوکسمی، مصرف الکل(هر نوع از افزایش مصرف، مصرف مزمن و حاد)، مشکلات کبدی

اسيدوز لاکتيک در اثر مصرف متفورمین يک وضعيت جدی و در مواردی تهدیدکننده‌ی حیات است و جلوگیری از آن الزامیست. همودیالیز سریع، توصیه می شود.
در این موارد لازم است مصرف متفورمین و هر دارویی که سمیت کلیوی دارد، بلافاصله قطع شود و اگر شک به اسیدوز لاکتیک وجود دارد، بیمار بستری شود و حمایت های لازم درمانی را دریافت کند.
منع مصرف متفورمین+پیوگلیتازون
-سابقه‌ی حساسیت به اجزای این ترکیب، یا ترکیبات مشابه
-کودکان
-بیمار با eGFR <30
-بیمار با eGFR 30-45 در ابتدای درمان
-ابتلا یا سابقه‌ی بیماری های کبدی، دیابت نوع یک، اسیدوز متابولیک، کتواسیدوز متابولیک، اسیدوز لاکتیک، هایپوکسمی، دهیدراسیون، سپسیس، جراحی، سرطان فعال مثانه، نارسایی احتقانی قلب NYHA Class III-IV و بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب دارای علامت

موارد احتیاط متفورمین+پیوگلیتازون
-بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب NYHA Class I-II یا بیمار در خطر ابتلا به این بیماری
-بیمار با ادم، نارسایی کلیوی، سابقه‌ی سرطان مثانه، اعتیاد به الکل
-افراد سالخورده، خانم‌ها در سال‌های نزدیک به یائسگی، افراد با خطر افت قندخون

توصیه های دارویی

-به بیمار در مورد اندازه‌گیری قندخون و علائم افت قندخون آموزش‌های لازم داده شود.
-معاینات چشمی به صورت دوره ای و سالانه انجام شود.
‏-HbA1c حداقل دوبار در سال در بیماران با قندخون تحت کنترل و چهاربار در سال در بیمارانی که به هدف درمانی نرسیده‌اند یا تغییرات در رژیم درمانی دارند، چک شود.
-آزمایش میزان فیلتراسیون گلومرولی کلیه (eGFR)بیمار در ابتدای درمان و سپس هر ۱۲ماه ارزیابی شود. در بیماران با eGFR <60 و بیماران بالای ۶۵سال هر ۳تا۶ ماه نیاز به ارزیابی eGFR داریم.
-شمارش افتراقی سلول‌های خونی (CBC) در ابتدای درمان و سپس هر ۱۲ماه لازم است.
-بررسی وضعیت آنزیم‌های کبدی و ویتامین ب۱۲، در ابتدای درمان و سپس به صورت دوره ای لازم‌است.
-در مورد مصرف در بارداری به علت مطالعات انسانی محدود، تصمیم به تجویز تنها با ازیابی میزان خطر نسبت به منافعی که برای مادر و جنین دارد، گرفته شود. براساس مطالعات حیوانی احتمال آسیب جدی به جنین وجود دارد.
-در دوران شیردهی از داروی جایگزین جهت ادامه‌ی درمان استفاده شود.(مطالعات بسیار محدود است.)
-چنانچه بیمار همزمان با این ترکیب، از سایر داروهای ضددیابت نیز استفاده می‌کند، (خصوصاً سولفونیل‌اوره‌ها و مگلیتینایدها) جهت جلوگیری از افت قندخون، ممکن است نیاز به تنظیم دوز مجدد آنها باشد.
-در بیماران مصرف کننده‌ی انسولین، حتماً نیاز به تنظیم دوز انسولین می باشد. علاوه بر احتمال افت قندخون، احتمال بروز نارسایی احتقانی قلب نیز در مصرف همزمان با انسولین افزایش می یابد.
-لازم است درمان با این ترکیب با دوز پایین آغاز شود و بیمار از نظر عوارض دارویی(افزایش وزن، ادم، علائم نارسایی قلبی) تحت نظر گرفته شود، سپس برای افزایش دوز با توجه به وضعیت بیمار اقدام گردد. حداکثر مقدارمجاز مصرفی برای پیوگلیتازون، ۴۵میلی گرم و برای متفورمین ۲/۵۵ گرم در روز در فرم سریع رهش و ۲گرم در فرم آهسته‌رهش می‌باشد.(مصرف بالاتر از ۲گرم در روز متفورمین، در صورتی که در سه نوبت تجویز گردد، بهتر تحمل خواهد شد.)
-به بیمار توصیه شود دارو را همراه با غذا مصرف کند. قرص آهسته رهش را به صورت کامل ببلعد و از خرد کردن یا جویدن آن خودداری نماید.
-در مواردی که بیمار تحت جراحی قرارگرفته(خصوصاً جراحی‌های مرتبط با چاقی) بررسی های لازم جهت قطع موقت، استفاده از داروی جایگزین یا تغییر دوز این دارو‌انجام شود.
در افرادی که عمل‌های جراحی مرتبط با چاقی مانند اسلیو و بای‌پس انجام می‌دهند، بهتر است جهت افزایش جذب از قرص های سریع رهشIR استفاده شود.
-در مواردی که بیمار تحت فشار و استرس شدید قرار دارد(تب شدید، تروما، عفونت، جراحی و…) جهت قطع متفورمین و جایگزین کردن انسولین اقدام شود.
-مصرف ترکیبات حاوی متفورمین باید در روز جراحی متوقف گردد و ادامه ی مصرف آنها از زمانی که عملکرد کلیوی به حالت پایدار باز می گردد از سر گرفته شود.