داپاگلیفلوزین+متفورمین

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف

+دیابت نوع ۲، درمان

این دارو ترکیبی از دو داروی ضددیابت با دو مکانیسم متفاوت جهت کنترل قندخون می‌باشد.
متفورمین از داروهای قدیمی و موثر در کنترل قندخون می‌باشد که از انتخاب‌های اول دارودرمانی دیابت بويژه در بيماران ديابتي غير وابسته به انسولين كه به رژيم غذايي پاسخ نداده‌اند و همچنين در بيماراني كه اضافه وزن دارند، به شمار می‌رود.

داپاگلیفلوزین یک داروی مهارکننده‌ی کوترانسپورتر 2 سدیم-گلوکز یا SGLT2 می‌باشد که در بیماران دیابت نوع دو کاربرد دارد.
اما ویژگی منحصر به فرد این دارو در افراد دیابتی، نقش آن در کاهش خطر نارسایی‌های قلبی و عوارض کلیوی در پی ابتلا به دیابت می‌باشد.
به همین خاطر می تواند انتخاب مناسبی در بیماران دیابتی که مشکلات قلبی عروقی تحت کنترل دارند یا در معرض خطر مشکلات قلبی عروقی هستند و‌یا درگیر انواع نارسایی قلبی می‌شوند، باشد.
داپاگلیفلوزین همچنین در افراد با مشکلات مزمن کلیوی در مواردی که احتمال پیشرفت بیماری‌ کلیوی زیاد باشد نیز جهت کاهش خطرات قلبی عروقی و پیشروی بیماری استفاده می‌شود و در واقع توانایی جلوگیری از پیشروی اختلالات کلیوی در بیماران دیابتی را نیز دارد.

این ترکیب با نام تجاری Xigduoمعروف شده‌است و حاوی ۲/۵تا۱۰میلی‌گرم داپاگلیفلوزین و ۵۰۰تا۱۰۰۰میلی‌گرم متفورمین می‌باشد.

مکانیسم اثر

متفورمین:
متفورمين از طريق كاهش گلوكونئوژنز در کبد،‌ کاهش جذب روده‌ی گلوکز و افزايش مصرف محيطي گلوكز اثر خود را بر کاهش قندخون اعمال می‌کند. این دارو پاسخدهی به انسولین درون‌زاد را افزایش می‌دهد. تصور مي شود كه متفورمين تعداد و يا قدرت اتصال انسولين به گيرنده هاي غشاء سلول، بويژه گيرنده هاي محيطي را افزايش مي دهد.
از آنجا كه تنها در حضور انسولين آندوژن مؤثر مي باشد تنها در افرادي مؤثر است كه بخشي از سلول هاي پانكراس آنها سالم باشد.

داپاگلیفلوزین:
داپاگلیفلوزین با مهار کوترانسپورتر 2 سدیم-گلوکز (SGLT2) که بیشتر در توبول‌های ابتدایی نفرون‌ها قرار دارند، منجر به کاهش بازجذب گلوکز/سدیم ، افزایش دفع ادراری گلوکز و انتقال بیشتر سدیم به توبول‌های انتهایی در ساختار نفرون‌های کلیه می‌شود.(نتیجه‌ی این کاهش بازجذب سدیم، می تواند کاهش بار قلبی، تعدیل فعالیت سمپاتیک و کاهش فشار اینتراگلومرولی باشد)
از آنجا که SGLT2 بخش عمده‌ی بازجذب گلوکز (حدود ۹۰درصد) را در فیلتراسیون کلیوی به عهده دارد، مهار آن موجب کنترل بهتر قند خون همراه با کاهش وزن راحت‌تر در مبتلایان به دیابت نوع دو می‌شود.

فارماکوکینتیک

متفورمین:
متابولیسم: ندارد
مدت زمان شروع اثر:چند روز؛حداکثر اثر تا دوهفته
اتصال به پروتئین: ناچیز
دفع: ادرار(۹۰تا۱۰۰درصد به صورت تغییر نیافته)
نیمه عمر: ۶/۲ساعت(پلاسما)، ۱۷/۶ساعت(خون)
مدت زمان پیک سرمی: سریع رهش ۲تا۳ساعت؛ قرص آهسته رهش ۷ساعت(بین۴تا۸ساعت)؛ سوسپانسیون آهسته رهش۴/۵ساعت(بین ۳/۵تا۶/۵ساعت)

داپاگلیفلوزین:
متابولیسم: کبدی از طریق سیستم CYP450(محدود)؛ عمدتا از طریق UGT(سوبسترای 1A9) به یک متابولیت غیرفعال (dapagliflozin 3-O-glucuronide) تبدیل می‌شود.
دفع: ادراری ۷۵درصد(کمتر از ۲درصد بدون تغییر)، مدفوع ۲۱درصد(۱۵درصد بدون تغییر)
اتصال به پروتئین:۹۱درصد
نیمه عمر:۱۲/۹ ساعت
مدت زمان رسیدن به پیک اثر: ۲ساعت

منع مصرف

-سابقه حساسیت به متفورمین ، داپاگلیفلوزین یا داروهای مشابه
-بارداری(سه‌ماهه دوم و سوم
-نارسایی کلیوی شدید و eGFR <45،بیماران دیالیزی
-اسیدوز متابولیک
-کتواسیدوز دیابتی
-اسیدوز لاکتیک
-هایپوکسمی
-کم‌آبی بدن شدید
-سپسیس
-جراحی
-بیماری‌های کبدی
-عفونت شديد،سوختگي شديد، تروما، استرس روحی و جسمی
-سابقه حساسیت به این دارو یا داروهای مشابه و‌سایر اجزای فرمولاسیون
-دیابت نوع یک
-از دست دادن و کاهش شدید خون و حجم مایعات بدن
-بیماران دیالیزی، بیماران با eGFR <45(در صورتی که قرار است برای درمان دیابت نوع دو برای اولین بار تجویز شود)، بیماران با eGFR <25(در صورتی که قرار است جهت جلوگیری از پیشروی عوارض کلیوی و قلبی-عروقی برای اولین بار تجویز شود)

موارد احتیاط:
‏-eGFR 45-59
-سن ۶۵سال و بالاتر
-در خانم ها نزدیک به یائسگی بدون تخمک گذاری
-نارسایی احتقانی قلبی
-سومصرف الکل
-افراد در خطر افت قندخون
-بیمارانی که همزمان از داروهای دیگری که سمیت کلیوی دارند، استفاده می‌کنند.
-سابقه یا ابتلا به افت فشارخون، نارسایی احتقانی قلب، اعتیاد به الکل، عفونت‌های ژنیتال قارچی
-بیمار با خطر بروز کتواسیدوز
-بیمار با کمبود ترشح پانکراسی انسولین
-بیماران مسن(بالای۶۵سال)و بیماران روزه‌دار یا با گرسنگی‌های طولانی‌مدت، آقایان ختنه نشده

عوارض جانبی

عوارض شایع:
عفونت قارچی ژنیتال، کمبود ب۱۲، نازوفارنژیت، عفونت مجاری ادراری، اسهال، سردرد، آنفولانزا، تهوع، استفراغ، کمردرد، سرگیجه، سرفه، یبوست، دیس‌لیپیدمی، فارنژیت، افزایش ادرار، احساس ناراحتی در دفع ادرار، افزایش Cr، افت‌فشارخون وضعیتی، طعم فلزی دهان، راش پوستی، القای تخمک‌گذاری

عوارض جدی:
اسیدوز لاکتیک، واکنش‌های حساسیتی، آنافیلاکسی، آسیب حاد کلیوی، کتواسیدوز، عفونت مجاری ادرای شدید، افت فشارخون وضعیتی، آنمی مگالوبلاستیک، گانگرن فورنیه

تداخلات دارویی

مشخصات کلی تداخلات:
سوبسترای MATE1،‌ سوبسترای MATE2-K ، سوبسترای OCT1 ، سوبسترای OCT2 ، مهارکننده OCT1 ، عامل ضد دیابت ، اتصال به رزین/ پلیمر تعویض کاتیونی، تشدید اسیدوز متابولیک، سوبسترای glycoprotein/ABCB1(مینور)، UGT1A9

تداخلات ماژور:
استیل سالیسیلیکوم اسیدوم، آلفا لیپوئیکوم اسیدوم، آسپرین(انواع)، فلورکینولون‌ها، بوپروپیون، کاپماتینیب، کلروکین، داسابوویر، دوفتیلید، دولوتگراویر انوکساسین، فکسینیدازول، فلومکوئین،هیدروکسی‌کلروکین، یوورسول، لانرئوتاید،لووکتوکونازول، اوکترئوتاید، اومبیتاسویر، پاریتاپرویر،پازیرئوتاید، پیوگلیتازون، سیتاگلیپتین، سدیم تیوکتات، تیوکتیک اسید، تافنوکوئین، واندتانیب

تداخلات متوسط:
آسبوتولول، استازولامید، گلیسیریزین، آتنولول، بنازپریل، بتاکسولول، بیستگراویر، بیزوپرولول، بیترملون، برینزولامید، کاپتوپریل، کارتلول، کارودیلول، سلیپرولول، جنسینگ،سایمتیدین،کولسولام، دی‌کلرفنامید، دیگوکسین، دی‌پتاسیم گلیسیریزات، دورزولامید، انالاپریل، انالاپریلات، اسمولول، اوکالیپتول، اوکالیپتوس، اگزناتاید، فدراتینیب، فنوگریک، فوزینوپریل، فورازولیدون، فوروزماید ، گلوکومنان، فرآورده‌های شیرین‌بیان، گلیسیریزیک اسید، گوانتیدین، گوارگام، جیمنما سیلوستر، هیدروکلروتیازید، اینداپامید، انسولین(انواع)، ایپرونیازید، ایساووکونازول، ایزوکربوکسازید، لابتالول، لووبونولول، لیکوریک، لینزولید، لیزینوپریل، متازولامید، متیلن‌بلو، متی‌پرانولول، متولازون، متوپرولول، موکلوبماید، موئگزیپریل، نادولول، نبیوولول، نیالامید، اکس‌پرنولول، پاتیرومر، پن‌بوتولول، پریندوپریل، فنلزین، پیندولول، پراکتولول، پراملینتاید، پروکاربازین، پروپرانولول، پسیلیوم، کوئیناپریل، رامیپریل، رانولازین، راساژیلین، ریفامپین، سافیناماید، سلژیلین، سماگلوتید، سزولامید، سوتالول، سولتیام، تیمولول،توپیرامات، تراندولاپریل، ترانیل‌سیپرومین، تریامترن ، وراپامیل، زیدوودین،زونیساماید، زوفنوپریل

تداخلات رده X (پرهیز):
الکل (اتیل)، آستریزوات سدیم، آستریزوئیک اسید، دیاتریزووات، اتیودیزد، یوبنزامیک‌اسید، یوبیتریدول، یوکارمات مگلومین، یوکارمیک‌اسید، یوستامیک اسید، یدامید، یدیپامید، یدیکسانول، یدوپیراست، یدوگزامیک اسید، یوهگزول، یومپرول، یوپامیدل، یوپانوئیک اسید، یوپنتول، یوفندیلات، یوپرومید، یوسریک اسید، یوسیمید، یوتاسول، یوتالامات، ایپودات سدیم، ایپودات کلسیم، یوگزاگلات، متریزامید،متریزووات سدیم، متریزوئیک اسید، تیروپانوات سدیم، پاکریتینیب

کاهش اثرات داروها توسط متفورمین و داپاگلیفلوزین:
‏Fludeoxyglucose F 18، آنتاگونیست های ویتامین کا

کاهش اثرات متفورمین/داپاگلیفلوزین توسط داروها:
بتابلاکرها، بورتزومیب، گوارگام، داروهای افزاینده قند خون، پاتیرومر، کینولون ها، ریتودرین، دیورتیک های تیازیدی و شبه تیازیدی، وراپامیل، بورتزومیب، کینولون‌ها

افزایش اثرات داروها توسط متفورمین/داپاگلیفلوزین:
دالفامپریدین، دوفتیلید، داروهای کاهنده قند خون، انسولین، داروهای سولفونیل‌اوره‌

افزایش اثرات متفورمین/داپاگلیفلوزین توسط داروها:
آلفا لیپوئیک اسید، آندروژن‌ها، بورتزومیب، عوامل ضدویروس با اثر مستقیم (HCV)، گوانتیدین، مایتاکه، مهار‌کننده‌های مونوآمین‌اکسیداز، پگ‌ویزومانت، پروتیوناماید، کینولون‌ها، سالیسیلات‌ها، مهارکننده‌اختصاصی بازجذب سروتونین
آبماسیکلیب، الکل (اتیل)، بتابلاکرها، بیکتگراویر، مهارکننده‌های کربنیک انهیدراز، سفالکسین، سایمتیدین، دالفامپریدین، دولوتگراویر، اردافیتینیب، فکسینیدازول، گلیتریتینیب، گلیکوپیرولات (سیستمیک)، ترکیبات حاجب ید دار، ایزاووکونازونیوم سولفات، لاموتریژین، لووکتوکونازول، داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی، اومبیتاسویر/ پاریتاپرویر/ ریتوناویر، اومبیتاسویر/ پاریتاپرویر/ ریتوناویر/ داسابوویر، اندانسترون، پاکریتینیب، پیرومتامین، رانولازین، ریسدیپلام، تافنوکین، تاریلاسیکلیب، تری‌متوپریم، وندتانیب، آنتاگونیستهای ویتامین کا

تداخل با تست‌های آزمایشگاهی:
مصرف داپاگلیفلوزین موجب مثبت شدن تست گلوکزاوری (وجود قند در ادرار)می‌شود. این دارو می‌تواند در نتایج ارزیابی 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) اختلال ایجاد کند. به همین دلیل لازم‌است از روش‌های آزمایشگاهی جایگزین استفاده شود.

تداخل با غذا:
داپاگلیفلوزین با غذا تداخلی ندارد اما غذا می‌تواند میزان جذب را کاهش دهد و به مقدار کمی جذب دارو را به تأخیر می‌اندازد.
راه‌کار: همراه با غذا مصرف شود.

هشدار ها

-مصرف این دارو بايد به مدت ۳ روز قبل از جراحي يا استفاده از مواد حاجب یددار براي آزمايشات پزشكي قطع شود و ۴۸ساعت پس از انجام عمل جراحی، در صورت پایدار بودن وضعیت کلیوی و شرایط بیمار، مصرف دارو از سر گرفته شود.
-در صورت بروز علائم اسيدوز لاكتيك( اسهال، تب، درد و كرامپ هاي عضلاني، تنفس كوتاه و سريع، خستگي، ضعف و خواب آلودگي) و يا استفراغ، سريعاً به پزشك مراجعه شود.
طبق منابع دیگر در موارد جراحی مینور در روز جراحی و در جراحی ماژور ٢۴ساعت پیش از جراحی می‌توان متفورمین را قطع و در صورت نیاز انسولین استفاده کرد.
در بیماران مشکوک به اسیدوز لاکتیک، آزمایشات لازم(سطح لاکتات، نسبت لاکتات/پیرووات، سطح متفورمین و...) انجام شود.
نارسایی کلیوی، تداخلات دارویی، سن بالای ۶۵سال، تصویربرداری و استفاده از موادحاجب، هایپوکسمی، جراحی، سومصرف الکل و مشکلات کبدی خطر بروز اسیدوز لاکتیک را افزایش می‌دهد. در صورت مشاهده ی چنین علائمی متفورمین قطع و در صورت شک به اسیدوز بیمار جهت اقدامات بیشتر بستری شود.
-در افراد مسن به دليل احتمال وجود بيماري هاي عروق محيطي و يا اختلال عملكردكليوي، دارو بايد با احتياط مصرف شود.
-در صورت وقوع هریک از علائم‌ زیر، لازم است درمان با داپاگلیفلوزین متوقف شود:
هرگونه علائم عفونت جدید(از جمله استئومیلیت)، درد، حساسیت به لمس، زخم و یا ضایعه‌ی جدید بر روی اندام‌های تحتانی
-در صورتی که بیمار دچار هایپوولمی شده باشد، حتماً باید پیش از شروع درمان با این دارو، حجم مایع از دست رفته جبران گردد و مشکل برطرف شود.حتی ممکن است بیمار نیاز به کاهش دوز تدریجی انسولین یا عوامل موثر بر ترشح انسولین (مانند داروهای سولفونیل اوره و مگلیتیناید) جهت جلوگیری از افت قند خون داشته باشد.
-مصرف داروهای مهارکننده‌ی SGLT2 جهت کنترل قند در بیماران بستری، رایج نمی‌باشد.

توصیه های دارویی

-جهت تحمل بهتر عوارض گوارشی، توصیه می‌شود دارو همراه با غذا مصرف گردد.بهترین زمان مصرف این ترکیب صبح‌ها همراه با صبحانه می‌باشد.حداکثر دوز مجاز روزانه ۱۰میلی‌گرم/۲۰۰۰میلی‌گرم می‌باشد.
-از خرد کردن، جویدن و نصف کردن قرص ها خودداری شود. به بیمار تاکید شود، در صورت نیاز به تغییر برند دارو در دوره‌ی جدید درمان، حتماً داروی جدید توسط پزشک یا داروساز کنترل شود.
‏-HbA1c بیمار دست‌کم دوبار در سال در بیماران با قندخون تحت کنترل و ۴بار درسال در بیمارانی که به اهداف درمانی نرسیده‌اند، چک شود.در افرادی که نوسانات قندخون زیادی دارند(مانند کسانی که کمبود ترشح انسولین دارند) یا در بیمارانی که HbA1c آنها با قندخون یا علائمشان تطابق ندارد، حتماً ارزیابی HbA1c همراه با سایر فاکتورهای قندخون انجام شود.
-قندخون ناشتا و بعد غذا توسط بیمار به صورت روزانه چک شود.
-عملکرد کبدی و کلیوی بیمار در ابتدای درمان و سپس به صورت منظم و دوره‌ای ارزیابی شود.
-به دلیل اینکه متفورمین موجب القای تخمک‌گذاری می‌شود، در خانم‌هایی که امکان باروری دارند، چنانچه تصمیم به بارداری ندارند، باید از یک روش پیشگیری از بارداری مطمئن استفاده شود.
-عملکرد کلیوی بیمار خصوصاً میزان eGFR پیش از شروع درمان و سپس هر١٢ماه یا هر ٣تا۶ماه در صورت eGFR <60 و یا در بیماران بالای ۶۵سال، ارزیابی شود.
‏-CBCدر زمان شروع درمان و سپس هر ١٢ماه چک شود.
-چنانچه احتمال کمبود ویتامین ب١٢وجود داشته باشد یا متفورمین به مدت بیشتر از ۴سال مصرف شده باشد، سطح ویتامین ب١٢هر ١٢ماه چک شود.
‏-eGFR پیش از شروع درمان و سپس به صورت منظم و دوره‌ای هر۱۲ماه یا در صورت eGFR <60هر ۳تا۶ماه(خصوصاً در بیماران بالای ۶۵سال)، CBC در شروع درمان و سپس هر ١٢ماه یکبار، سطح ویتامین ب١٢ هر٢تا٣سال(در صورت احتمال کمبود ب١٢)ارزیابی شود.
- در شرايطي مانند اسهال، استفراغ، فلج معده، انسداد روده و ديگر شرايطي كه جذب غذا را به تأخير مي اندازد، ‌ممكن است تغيير مقدار مصرف دارو لازم بوده و يا انسولين جايگزين آن شود.
-در پركاري يا كم كاري تيروئيد تنظيم مقدار مصرف دارو لازم است.
-بهتر است افراد مبتلا به دیابت نوع دو غیرانسولینی وقت دندانپزشکی خود را صبح‌ها تنظیم کنند تا احتمال بروز افت قندخون ناشی از استرس کاهش یابد.
-از آنجا که احتمال بروز افت فشار وضعیتی وجود دارد، آموزش‌های لازم در این مورد به بیمار داده شود.(پرهیز از تغییر وضعیت ناگهانی و احتیاط در بالا و‌پایین رفتن از پله‌ها، مصرف مقدار مناسب مایعات)
-در زمان شروع درمان، eGFR در بیماران اندازه‌گیری شود و پس از آن نیز در صورت نیاز درخواست گردد.
-به بیمار نحوه ی صحیح اندازه گیری و ثبت کردن تغییرات فشار خون آموزش داده شود و ارزیابی‌های لازم جهت پیگیری وضعیت قلبی عروقی بیمار در مدت مصرف این دارو انجام گردد.
-داپاگلیفلوزین ممکن است همراه با سایر داروهای ضددیابت یا به تنهایی به عنوان داروی جایگزین در کسانی که به تغییر سبک زندگی و مصرف متفورمین پاسخ نداده‌اند تجویز گردد. تجویز این دارو ممکن است در بیماران دیابتی با بیماری‌های عروقی آترواسکلروتیک، نارسایی قلبی یا مشکلات کلیوی مرتبط با دیابت، مزیت بیشتری نسبت به سایر داروها داشته باشد.
-در افرادی که عمل‌های جراحی معده(همچون بای‌پس معده) انجام داده‌‌اند، ممکن است جذب این دارو تغییراتی داشته باشد.
-لازم است وضعیت بیمار از لحاظ بروز عفونت‌ها از جمله عفونت‌های قارچی تناسلی، عفونت‌های ادراری، فاشئیت نکروزان(تب، بی‌حالی همراه با درد، قرمزی، ورم و‌حساسیت به لمس در نواحی تناسلی و مقعد) و هرگونه زخم و ضایعه بر روی اندام‌های تحتانی به دقت معاینه و بررسی گردد.
-وزن بیمار، فشارخون، هماتوکریت، CBC ، کلسترول و الکترولیت‌های خون در ابتدای درمان و سپس به صورت دوره‌ای ارزیابی شود.
-به بیمار آموزش دهید تا در صورت مشاهده ی علائم کتواسیدوز(تهوع، استفراغ، درد شکمی، بی‌حالی، کوتاه شدن نفس‌ها)، به پزشک مراجعه نماید. جهت تشخیص قطعی از اندازه‌گیری مستقیم کتون‌ها در خون و پی اچ شریانی استفاده نمایید.(اندازه‌گیری بی‌کربنات سرم یا کتون ادراری، کافی نمی‌باشد)
-به بیمار اهمیت رعایت بهداشت پا و مراقبت در برابر آسیب‌های فیزیکی آموزش داده شود.
-در مدت درمان با این دارو، مصرف الکل محدود گردد.
-مصرف داپاگلیفلوزین در خانم‌هایی که قصد بارداری دارند یا باردار می‌باشند، مناسب نمی‌باشد. به همین دلیل لازم است بیمار از یک‌روش مناسب و مطمئن جهت جلوگیری از بارداری استفاده نماید و در صورت بارداری حتماً پزشک را در جریان قرار دهد.
-اطلاعات در مورد مصرف این دارو‌ در دوران شیردهی محدود است با این‌حال کارخانه‌ی سازنده به علت امکان بروز عوارض ناخواسته در شیرخوار، شیردهی در مدت درمان با ترکیبات حاوی داپاگلیفلوزین را توصیه نمی نماید.