امپاگلیفلوزین+لیناگلیپتین+متفورمین

گلوتریو محصول داروسازی عبیدی

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف

+دیابت نوع۲، درمان

این دارو ترکیبی از سه داروی کنترل کننده قند خون با مکانیسم های مختلف است که در بیماران دیابتی نوع 2 کاربرد دارد. ترکیب امپاگلیفلوزین، لیناگلیپتین و متفورمین در یک دارو اثر سینرژیست و هم افزایی ایجاد می کند. در بیماران دیابتی مبتلا به بیماری های قلبی عروقی خطر مرگ و میر را کاهش می دهد.
متفورمين یک داروی بسیار پرکاربرد بی‌گوانیدی در درمان ديابت غير وابسته به انسولين نوع دو مي باشد. اين دارو از انتخاب‌های اول دارودرمانی دیابت بويژه در بيماران ديابتي غير وابسته به انسولين كه به رژيم غذايي پاسخ نداده‌اند و همچنين در بيماراني كه اضافه وزن دارند، به شمار می‌رود.
‏‎لیناگلیپتین یک داروی مهار کننده ی آنزیم دی پپتیدیل پپتیداز DPP-4 می باشد که جهت درمان دیابت نوع دو تجویز می شود.
امپاگلیفلوزین نسل جدید داروهای کنترل کننده قند خون و از دسته‌ی مهارکنندگان SGLT2 می‌باشد که به تنهایی و یا همراه با سایر داروهای قند خون در دیابت نوع دو کاربرد دارد.
همچنین این دارو در کاهش ریسک خطرات قلبی عروقی کاربرد دارد.
این دارو جهت کاهش ریسک سوانح قلبی‌عروقی در بیماران دیابتی (نوع دو) که همزمان مبتلا به اختلالات قلب و عروق پایدار، نارسایی قلبی یا بیماری‌های کلیوی دیابتی می‌باشند، ارجحیت دارد. مصرف این دارو در این افراد می‌تواند ریسک مشکلات مربوط به نارسایی قلب و عروق و کلیوی را کاهش می‌شود.

این دارو با نام تجاری ‌Trijardyمعروف شد و به صورت قرص خوراکی حاوی ۲/۵تا۵میلی‌گرم لیناگلیپتین و ۵۰۰تا۱۰۰۰میلی‌گرم متفورمین و ۲۵میلی‌گرم امپاگلیفلوزین عرضه می‌شود.

مکانیسم اثر

هر یک از داروهای موجود در این ترکیب مکانیسم خاص خود را دارا می باشد و ممکن است به تنهایی برای بیماران دیابتی تجویز شود.

متفورمین:
متفورمين از طريق كاهش گلوكونئوژنز در کبد،‌ کاهش جذب روده‌ی گلوکز و افزايش مصرف محيطي گلوكز اثر خود را بر کاهش قندخون اعمال می‌کند. این دارو پاسخدهی به انسولین درون‌زاد را افزایش می‌دهد. تصور مي شود كه متفورمين تعداد و يا قدرت اتصال انسولين به گيرنده هاي غشاء سلول، بويژه گيرنده هاي محيطي را افزايش مي دهد.
از آنجا كه تنها در حضور انسولين آندوژن مؤثر مي باشد تنها در افرادي مؤثر است كه بخشي از سلول هاي پانكراس آنها سالم باشد.

لیناگلیپتین:
با مهار دی پپتیدیل پپتیداز ۴، مکانیسم اینکرتین را کند می کند در نتیجه سنتز و آزاد سازی انسولین افزایش می یابد و سطح گلوکاگون نیز کاهش می یابد.

امپاگلیفلوزین:
امپاگلیفلوزین یک مهار کننده انتخابی SGLT2 است که بر روی لوله های پروگزیمال کلیه اثر می گذارد و بازجذب گلوکز/سدیم را کاهش می دهد و در نتیجه میزان دفع قند از طریق ادرار افزایش می‌یابد. همچنین انتقال سدیم به توبول انتهایی نیز بیشتر می‌شود که منجر به کاهش هر دوعامل پیش‌بار و پس‌بار قلبی و کاهش فعالیت سمپاتیک می‌شود.

فارماکوکینتیک

متفورمین:
متابولیسم: ندارد
مدت زمان شروع اثر:چند روز؛حداکثر اثر تا دوهفته
اتصال به پروتئین: ناچیز
دفع: ادرار(۹۰تا۱۰۰درصد به صورت تغییر نیافته)
نیمه عمر: ۶/۲ساعت(پلاسما)، ۱۷/۶ساعت(خون)
مدت زمان پیک سرمی: سریع رهش ۲تا۳ساعت؛ قرص آهسته رهش ۷ساعت(بین۴تا۸ساعت)؛ سوسپانسیون آهسته رهش۴/۵ساعت(بین ۳/۵تا۶/۵ساعت)

لیناگلیپتین:
متابولیسم: به صورت وسیع متابولیزه نمی‌شودذ به صورت محدود توسط CYP3A4
اتصال به پروتئین:۷۰تا۸۰درصد
دفع: مدفوع(۸۰درصد به صورت تغییرنیافته)، ادرار (۵درصد به صورت تغییرنیافته)
نیمه‌عمر: حدود۱۱ساعت؛ Terminal (DPP-4 saturable binding): ~200 hours.
مدت زمان رسیدن به پیک: ۱/۵ساعت

امپاگلیفلوزین:
متابولیسم: کبدی UGT: سوبسترای 1A3,1A8,1A9,2B7
دوره‌ی اثر: در صورت قطع دارو، دفع ادراری گلوکز در عرض سه روز به حالت پیش از شروع درمان با دوز روزانه‌ی ۱۰تا۲۵میلی‌گرم باز می‌گردد.
حداکثر جذب یک و نیم ساعت پس از مصرف خوراکی ایجاد می شود.
اتصال به پروتئین:۸۶ درصد
دفع: ادرار ۵۴/۴درصد(۵۰درصد به صورت تغییرنیافته)؛ مدفوع۴۱/۲درصد(بیشتر به صورت تغییرنیافته)
نیمه عمر: ۱۲/۴ ساعت
مدت زمان رسیدن به پیک اثر:۱/۵ساعت

منع مصرف

-سابقه حساسیت به متفورمین، لیناگلیپتین، امپاگلیفلوزین یا داروهای مشابه
-سه‌ماهه‌ی دوم و سوم بارداری
-نارسایی کلیوی شدید و eGFR <30
‏-eGFR 30-45در زمان شروع درمان
-اسیدوز متابولیک
-کتواسیدوز دیابتی
-اسیدوز لاکتیک
-هایپوکسمی
-کم‌آبی بدن شدید
-سپسیس
-جراحی
-بیماری‌های کبدی
-عفونت شديد،سوختگي شديد، تروما، استرس روحی و جسمی
-دیابت نوع یک

موارد احتیاط:
-نارسایی کلیوی ، eGFR <60
-سن ۶۵سال و بالاتر
-در خانم ها نزدیک به یائسگی بدون تخمک گذاری
-نارسایی احتقانی قلبی
-بیمار در معرض خطر نارسایی‌های قلبی
-بیمار در معرض خطر پانکراتیت
-افراد در خطر افت قندخون
-مصرف همزمان با سایر ترکیبات نفروتوکسیک
-افت فشار خون
-سالمندان
-افراد در خطر کتواسیدوز
-سابقه‌ی عفونت ادراری
-نارسایی احتقانی قلب CHF
-کمبود انسولین پانکراسی
-روزه یا فستینگ طولانی
-سومصرف الکل
-هایپرلیپیدمی
-سابقه‌ی عفونت‌های قارچی ژنیتال
-آقایان ختنه نشده

عوارض جانبی

عوارض شایع:
نازوفارنژیت، افت‌ قندخون، اسهال، تهوع، استفراغ، نفخ، آستنی، سوهاضمه، کمبود B12،‌ دردشکمی، انورکسی، سردرد، طعم فلزی دهان، راش پوستی، القای تخمک‌گذاری،دردقفسه‌سینه، گرگرفتگی، تپش قلب، افزایش تعریق،افت قندخون، سوزش سردل، لرز، سرگیجه، دردعضلانی، تنگی نفس، رینیت، علائم شبه‌آنفولانزا، افزایش اوره، افزایش لیپاز، سرفه، میالژی، عفونت مجاری ادراری، عفونت قارچی ژنیتال، عفونت تنفسی فوقانی، افزایش برون ده ادراری، دیس‌لیپیدمی، افزایش هماتوکریت Hct، آرترالژی، تهوع، افزایش کراتین

عوارض جدی:
اسیدوز لاکتیک، واکنش‌های حساسیتی، آنافیلاکسی، نارسایی قلبی، پانکراتیت، افت قندخون، آنمی مگالوبلاستیک، آرترالژی شدید، رابدومیولیز، بلوس پمفیگوئید،سمیت کبدی، عفونت، آنژیوادم، آسیب کلیوی حاد، کتواسیدوز، عفونت مجاری ادراری (جدی)، افت فشارخون وضعیتی، گانگرن فورنیه

تداخلات دارویی

هشدار ها

-مصرف این ترکیب بايد به مدت ۳ روز قبل از جراحي يا استفاده از مواد حاجب براي آزمايشات پزشكي قطع شود و ۴۸ساعت پس از انجام عمل جراحی، در صورت پایدار بودن وضعیت کلیوی و شرایط بیمار، مصرف دارو از سر گرفته شود.
-مواردی از بروز اسیدوز لاکتیک همراه با علائمی هم‌چون هایپوترمی، افت فشار، برادی‌آریتمی مقاوم و مرگ در مصرف این ترکیب گزارش شده‌است. ممکن است شروع این مشکل با علائم غیراختصاصی باشد (مانند خستگی، دیسترس تنفسی، خواب‌ءلودگی، درد شکمی، نتایج آزمایشگاهی lactate >5 mmol/L، افزایش نسبت لاکتات/پیرووات، metformin level >5 mcg/mL)
خطر بروز این عارضه در افراد با نارسایی کلیوی، مصرف همزمان چند داروی مختلف، افراد بالای ۶۵سال، مطالعات رایدوکنتراست، جراحی‌ها، هایپوکسمی، مصرف بیش از حد حاد یا مزمن الکل یا نارسایی کبدی افزایش می‌یابد.
-در صورت بروز علائم اسيدوز لاكتيك( اسهال، تب، درد و كرامپ هاي عضلاني، تنفس كوتاه و سريع، خستگي، ضعف و خواب آلودگي) و يا استفراغ، سريعاً به پزشك مراجعه شود.
طبق منابع دیگر در موارد جراحی مینور در روز جراحی و در جراحی ماژور ٢۴ساعت پیش از جراحی می‌توان متفورمین را قطع و در صورت نیاز انسولین استفاده کرد.
در بیماران مشکوک به اسیدوز لاکتیک، آزمایشات لازم(سطح لاکتات، نسبت لاکتات/پیرووات، سطح متفورمین و...) انجام شود.
در صورت مشاهده ی چنین علائمی متفورمین قطع و در صورت شک به اسیدوز بیمار جهت اقدامات بیشتر بستری شود.
-در افراد مسن به دليل احتمال وجود بيماري هاي عروق محيطي و يا اختلال عملكردكليوي، دارو بايد با احتياط مصرف شود.
-در افرادی که جراحی‌های چاقی انجام داده‌اند، ممکن‌است جذب دارو دچار اختلال گردد.همچنین لازم است این بیماران از جهت علائم پانکراتیت به دقت تحت نظر قرار گیرند.
-مصرف داروهای مهارکننده‌ی DPP-4 در افراد با نارسایی قلبی با احتیاط انجام شود وبیمار به صورت دوره‌ای پایش گردد.
-در صورت مشاهده ی هرگونه علائم عفونت جدید(مانند استئومیلیت)، درد یا حساسیت به لمس جدید یا هرگونه زخم و آسیب پوستی در ناحیه‌ی پا، درمان با امپاگلیفلوزین قطع و از داروهای جایگزین استفاده شود.
-از آنجا که این دارو برون‌ده ادراری را افزایش می‌دهد و می‌تواند منجر به دهیدراسیون بدن ‌بیمار شود، به علت اینکه از دست دادن آب در بدن بیماران سالمند با عوارض و مشکلات بیشتری همراه است، لازم است بیماران سالمند (بالای ۷۵سال) در مدت درمان با این دارو به دقت پایش شوند.
-به علت درمان با این دارو، بدن بیمار بیش از پیش مستعد ابتلا به انواع عفونت‌ها می‌شود. آموزش‌های بهداشتی و توصیه های لازم در این موارد به بیمار ارائه شود. خصوصا در مورد بهداشت پا و ارزیابی روزانه‌ی پاها از نظر عفونت، زخم یا هرگونه آسیب پوستی جدید، اطلاعات لازم دراختیار بیمار قرارگیرد.

توصیه های دارویی

-دوز اولیه برای مصرف کنندگان این ترکیب، باید بر اساس دوز روزانه‌ی مصرفی لیناگلیپتین و متفورمین تعیین شود:
۲/۵میلی‌گرم لیناگلیپتین و ۵۰۰تا۱۰۰۰میلی‌گرم متفورمین دوبار در روز (فرم سریع رهش)و یا ۵میلی‌گرم لیناگلیپتین همراه با ۱تا۲گرم متفورمین یک بار در روز(فرم آهسته رهش)
حداکثر دوز مجاز روزانه:۲۵میلی‌گرم ام‌اگلیفلوزین/۵میلی‌گرم لیناگلیپتین/۲گرم متفورمین
نحوه‌ی تغییر رژیم درمانی به استفاده از داروی ترکیبی حتما توسط پزشک و داروساز برای بیمار توضیح داده شود.
-جهت تحمل بهتر عوارض گوارشی، توصیه می‌شود دارو همراه با غذا در زمان مشخصی از روز مصرف گردد.
-از خرد کردن، جویدن و نصف کردن قرص ها خودداری شود. به بیمار تاکید شود، در صورت نیاز به تغییر برند دارو در دوره‌ی جدید درمان، حتماً داروی جدید توسط پزشک یا داروساز کنترل شود.
-پس از جراحی‌های چاقی بهتر است از نوع سریع رهش استفاده شود(فرمولاسیون آهسته رهش در چنین شرایطی ممکن است با مشکلاتی در آزادسازی و جذب مواجه شود) وضعیت قندخون و علائم بیمار به دقت تحت نظر قرار گرفته‌شود.
‏-HbA1c بیمار دست‌کم دوبار در سال در بیماران با قندخون تحت کنترل و ۴بار درسال در بیمارانی که به اهداف درمانی نرسیده‌اند، چک شود.در افرادی که نوسانات قندخون زیادی دارند(مانند کسانی که کمبود ترشح انسولین دارند) یا در بیمارانی که HbA1c آنها با قندخون یا علائمشان تطابق ندارد، حتماً ارزیابی HbA1c همراه با سایر فاکتورهای قندخون انجام شود.
-قندخون ناشتا و بعد غذا توسط بیمار به صورت روزانه چک شود.
-عملکرد کبدی و کلیوی بیمار در ابتدای درمان و سپس به صورت منظم و دوره‌ای ارزیابی شود.
-به دلیل اینکه متفورمین موجب القای تخمک‌گذاری می‌شود، در خانم‌هایی که امکان باروری دارند، چنانچه تصمیم به بارداری ندارند، باید از یک روش پیشگیری از بارداری مطمئن استفاده شود.
‏-CBCدر ابتدای درمان و سپس به صورت دوره‌ای(دست کم هر۱۲ماه) چک شود.
-عملکرد کلیوی بیمار خصوصاً میزان eGFR پیش از شروع درمان و سپس هر١٢ماه یا هر ٣تا۶ماه در صورت eGFR <60 و یا در بیماران بالای ۶۵سال، ارزیابی شود.
‏-CBCدر زمان شروع درمان و سپس هر ١٢ماه چک شود.
-چنانچه احتمال کمبود ویتامین ب١٢وجود داشته باشد یا متفورمین به مدت بیشتر از ۴سال مصرف شده باشد، سطح ویتامین ب١٢هر ١٢ماه چک شود.
- در شرايطي مانند اسهال، استفراغ، فلج معده، انسداد روده و ديگر شرايطي كه جذب غذا را به تأخير مي اندازد، ‌ممكن است تغيير مقدار مصرف دارو لازم بوده و يا انسولين جايگزين آن شود.
-در پركاري يا كم كاري تيروئيد تنظيم مقدار مصرف دارو لازم است.
-بهتر است افراد مبتلا به دیابت نوع دو غیرانسولینی وقت دندانپزشکی خود را صبح‌ها تنظیم کنند تا احتمال بروز افت قندخون ناشی از استرس کاهش یابد.
-لیناگلیپتین برای بیمارانی که قندخون آنها به اهداف درمانی نزدیک است(به علت کمتر بودن خطر افت قندخون با مصرف این دارو) و/یا افزایش وزن احتمالی در آنها بلامانع است، می‌تواند انتخاب مناسبی ‌باشد.
-مصرف همزمان لیناگلیپتین با آگونیست گیرنده پپتید شبه گلوکاگون ۱ توصیه نمی‌شود چون موجب افزایش اثرات مثبت در کنترل قندخون بیمار نمی‌شود. همچنین در ترکیب درمانی ممکن است نیاز به تنظیم مجدد دوز سایر داروهای ضددیابت(انسولین، محرک ترشح انسولین(سولفونیل‌اوره‌ها، مگلیتیناید‌ها) جهت پیشگیری از افت قندخون، باشد.
-این دارو انتخاب مناسبی برای خانم‌های مبتلا به دیابت تیپ۲ که تصمیم به بارداری دارند، نمی‌باشد. توصیه می‌شود افراد در سنین باروری در مدت درمان با این دارو از یک روش ضدبارداری مناسب استفاده کنند و در صورت تصمیم به بارداری حتماً پزشک خود را درجریان قرار دهند.
-پارامترهای هماتولوژیک بیمار (مانند هموگلوبین/هماتوکریت، تعداد گلبول‌های قرمز)به صورت سالانه ارزیابی شود.
-در صورت شک‌به آنمی‌مگالوبلاستیک، فولات بیمار چک شود.
-به بیمار توصیه شود در صورت بروز ضایعات پوستی، به پزشک اطلاع دهد.
-چنانچه بیمار قرار است تحت عمل جراحی قرار بگیرد، حداقل ۷۲ساعت پیش از جراحی، لازم است مصرف امپاگلیفلوزین قطع شود.پس از عمل جراحی در صورتی که خطر کتواسیدوز وجود نداشته باشد، می‌توان درمان با این دارو را از سر گرفت.
-عملکرد کلیوی بیمار به ویژه eGFR، در ابتدای درمان و سپس به صورت منظم و دوره ای ارزیابی شود.
-فشارخون، هماتوکریت و الکترولیت‌های خون بیمار پیش از شروع و در مدت درمان با این دارو به صورت منظم ارزیابی شود.
-به دلیل احتمال افت فشاروضعیتی، آموزش‌های لازم به بیمار داده شود تا از تغییر وضعیت ناگهانی خودداری نماید.
-چنانچه بیمار تحت شرایطی قرار گرفت که حجم قابل توجهی از خون یا مایعات بدن خود را از دست داد، لازم است مصرف این دارو‌قطع و از انسولین یا سایر داروهای کنترل‌کننده‌ی قندخون (سولفونیل اوره‌ها یا میگلیتینید) استفاده شود حتماً و پیش از شروع مصرف ترکیب حاوی امپاگلیفلوزین، مایعات ازدست رفته جایگزین شود.
-امپاگلیفلوزین در بیماران دیابتی که مبتلا به اختلالات کلیوی دیابتی می‌باشند، در صورتیکه آلبومین ادراری آنها بیشتر از 300 mg روزانه باشد، با دوز ۱۰میلی‌گرم قابل تجویز است. در دوزهای بالاتر اثرات محافظتی بیشتری برای کلیه‌ها مشاهده نگردیده‌است.
-افزایش خطر شکستگی‌های استخوان در اثر مصرف سایر داروهای مهارکننده‌ی SGLT2 در برخی مطالعات بالینی مشاهده شده است. با این وجود مطالعات در مورد امپاگلیفلوزین این اثر را تایید نکرده است.
-در بیمارانی که تحت جراحی‌های چاقی قرار می‌گیرند، جذب این دارو مختل می‌شود.در این بیماران وضعیت جسمی بیمار از لحاظ کم‌آبی پس از جراحی ارزیابی شود و پیش از شروع درمان با این دارو مایعات از دست رفته جبران شود.
-به صورت معمول، مصرف این دارو در بیماران بستری جهت کنترل قندخون ‌رایج نمی‌باشد.
- در دوران بارداری لازم است از داروهای جایگزین این دارو جهت کنترل قندخون استفاده شود.
-علی رغم نبود مطالعات کافی، به علت اینکه احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخوار وجود دارد، شیردهی در دوران مصرف ترکیب حاوی امپاگلیفلوزین توسط کارخانه‌ی سازنده توصیه نمی‌شود.
-با تغيير رژيم غذايي، فعاليت بدني و بيماري، ميزان قند خون و برنامه درماني تغيير مي كند.
-بیمار از لحاظ عفونت‌های ژنیتال و ادراری به صورت دوره‌ای ارزیابی شود.
-در صورت مشاهده‌ی علائمی همچون تب و بی‌حالی همراه با درد یا حساسیت به لمس ژنیتال یا پری‌آنال، اریتم یا تورم بیمار از لحاظ بروز فاسئیت نکروز شونده بررسی شود.