کپسول اپرمیترون 80+125 میلی گرم

اپرمیترون چیست؟

Capsules: 80 mg; 125 mg

اپرمیترون® نام تجاری داروی اپرپیتانت است و توسط شرکت داروسازی تهران‌شیمی تولید می‌شود. اپرمیترون® نوعی آنتاگونیست بسیار انتخابی نوروکینین 1 و ماده P با 9 تا 14 ساعت زمان نیمه‌عمر است. اپرمیترون® برای کنترل و پیشگیری از تهوع و استفراغ فاز حاد و تاخیری پس از شیمی‌درمانی و نیز کنترل تهوع و استفراغ پس از عمل جراحی مورد تایید قرار گرفته است.

تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی (CINV) دوتا از مشکل‌ساز‌ترین عوارض جانبی گزارش شده در بیماران مبتلا به سرطان است. ممکن است یک یا هر سه نوع از تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی در بیماران ظاهر شود. الف) نوع شدید که در طول شیمی‌درمانی یا ظرف 24 ساعت پس از انجام شیمی‌درمانی رخ می‌دهد. ب) نوع تاخیری که 24 ساعت پس از اتمام شیمی‌درمانی تظاهر می‌یابد و نیز ج) نوع پیش‌بینانه که قبل از اجرای شیمی درمانی است و در واقع نوعی واکنش (پاسخ) اکتسابی اشخاص یا تجربیات آنها است. تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی کیفیت زندگی بیماران را به میزان قابل ملاحظه‌ای کاهش می‌د‌هد و آنها را با مشکلات زیادی روبرو می‌سازد.

سروتونین و ماده پی نوروترنسمیترهای کلیدی دخیل در واکنش تهوع هستند. آنتاگونیست گیرنده‌ی 5-هیدروکسی‌تریپتامین3 یعنی اندانسترون و گرانیسترون در جلوگیری از فعال‌سازی مسیر محیطی تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی بسیار موثر و اثر بخشند. تهوع و استفراغ تاخیری به واسطه‌ی ماده p و با اتصال به گیرنده‌ی نوروکینین 1 در مرکز تهوع و استفراغ ایجاد می‌شود. فعال‌سازی ماده p و اتصال به گیرنده تقریبا 16 ساعت پس از شیمی درمانی صورت می‌گیرد. اپرمیترون® مسیر مرکزی تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی را مورد هدف قرار می‌دهد. بنابرین، کنترل بهینه هر دو نوع، مستلزم مورد هدف قرار دادن هر دو مسیر محیطی (با آنتاگونیست گیرنده‌ی 5-هیدروکسی‌تریپتامین3) و مرکزی (با آنتاگونیست‌های نوروکینین1) است.

اپرمیترون® نخستین نوع از دسته جدید دارویی آنتاگونیست‌های گیرنده نوروکینین 1 است و هنگامی که به رژیم بیمارانی که تحت شیمی‌درمانی‌های بسیار امتوژنیک )استفراغ‌آور) قرار می‌گیرند، اضافه می‌شود، به میزان قابل ملاحظه‌ای تهوع و استفراغ حاد ناشی از شیمی‌درمانی را کاهش می‌دهد. همچنین، اپرمیترون® تهوع و استفراغ فاز تاخیری ناشی از شیمی‌درمانی را به میزان زیادی بهبود می‌بخشد.

تهوع و استفراغ پس از عمل جراحی (PONV) معمولا پس از جراحی‌های بزرگ مشاهده می‌شود. حدود 30 درصد از بیمارانی که تحت عمل جراحی قرار گرفته‌اند از تهوع و استفراغ در نخستین روز پس از عمل جراحی رنج می‌برند. بروز تهوع و استفراغ پس از عمل جراحی بیماران را با مشکلات زیادی مواجه می‌سازد، هزینه‌بر است و حتی پروفایل ریکاوری پس از عمل جراحی را نیز تحت تاثیر قرار می‌دهد.

چندین نوع ضدتهوع‌ با اثرات پیشگیری مورد تایید قرار گرفته است. به نظر می‌رسد ماده p (لیگاند طبیعی گیرنده‌ی نوروکینین 1) که محرک راه‌اندازی پیام‌رسانی گیرنده‌ی نوروکینین است باعث ایجاد تهوع و استفراغ می‌شود. می‌توان دریافت آنتاگونیست‌های نوروکینین1 یکی از بهترین گزینه‌ های درمانی برای پیشگیری و ممانعت از تهوع و استفراغ پس از عمل جراحی نیز محسوب می‌شوند. نتایج نشان می‌دهد آنتاگونیست‌های نوروکینین1 به ویژه اپرمیترون®، به دو طریق کمک شایانی به پیشگیری از تهوع و استفراغ در بیمارانی می‌کند که با بیهوشی عمومی تحت عمل جراحی قرار گرفته اند: الف) کاهش وقوع تهوع و استفراغ 2) به تاخیر انداختن زمان نخستین استفراغ.

شیوه‌ی تجویز

اپرمیترون® طبق دستور پزشک با زمان‌بندي معین باید مصرف شود. داروی اپرمیترون® به منظور درمان بیمارانی که تهوع دارند و استفراغ می‌کنند، هنوز مورد ارزیابی قرار نگرفته است. تجویز مداوم و مزمن این دارو نیز توصیه نمی شود. کپسول های اپرمیترون® تداخل غذایی ندارند و می توانند به همراه یا بدون صرف وعده غذایی تجویز شود. همچنین، کپسول باید به طور کامل بلعیده شود.

موارد منع مصرف

در صورت بروز هر گونه واکنش آلرژیک به دارو یا سایر مواد تشکیل دهنده دارو درمان باید متوقف گردد. تجویز همزمان داروی اپرمیترون® با داروی پیموزاید ممنوع است.

تجویز در افراد با شرایط خاص

در افراد مبتلا به نارسایی کبدی و کلیوی تعدیل دوز طبق نظر پزشک باید انجام گیرد. مصرف اپرمیترون® در بارداری و شیردهی توصیه نمی شود. بی‌خطری و اثربخشی اپرمیترون® در کودکان و نوجوانان بیمار هنوز اثبات نشده است.

عوارض جانبی شایع

الف) در صورت کنترل تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی در کودکان و بزرگسالان:

از مهمترین عوارض جانبی شایع مصرف اپرمیترون® در بزرگسالان خستگی، اسهال، ضعف و سستی و خستگی، سو هاضمه، دردهای شکمی، سکسکه، کاهش تعداد گلبول های سفید خون، دهیدراسیون یا کم آبی و افزایش سطح آنزیم کبدی آلانین آمینوترانسفراز است.

در کودکان نیز نوتروپنی، سردرد، اسهال، کاهش اشتها، سرفه، خستگی، کاهش سطح هموگلوبین، سرگیجه و سکسکه را می توان نام برد.

ب) در صورت کنترل تهوع و استفراغ پس از عمل جراحی

مصرف اپرمیترون® در بزرگسالان می تواند موجب بروز یبوست و افت فشار خون گردد.

احتیاط و هشدار

پس از مصرف سه تا چهار روزه اپرمیترون® به منظور جلوگیری از تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی، اپرمیترون® باعث مهار نسبی ایزوآنزیم CYP3A4 می‌شود. بنابراین مواجه با سوبستراهای خوراکی CYP3A4 اساسا می‌تواند افزایش یابد. همچنین، اپرمیترون® باعث القا تاخیری CYP2C9 نیز می‎‌شود و ممکن است غلظت‌های پلاسمایی داروهایی که به وسیله‌ی این ایزوانزیم متابولیزه می‌شود همچون وارفارین، فنی‌توئین و تولبوتامید را پایین بیاورد. بنابرین، INR به طور مداوم باید مانیتور شود. اثربخشی کنتراسپتیوهای خوراکی نیز ممکن است با اپرمیترون® کاهش یابد. بنابرین، روش‌های جایگزین پیشگیری از بارداری در طول مصرف دارو و نیز حدود 1 تا 2 ماه پس از توقف هر دوز از این دارو ضروری است.

تداخلات دارویی

همانطور که گفته شد پس از مصرف سه تا چهار روزه اپرمیترون® به منظور جلوگیری از تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی، اپرمیترون® باعث مهار نسبی ایزوآنزیم CYP3A4 می‌شود. بنابراین مواجه با سوبستراهای خوراکی CYP3A4 اساسا می‌تواند افزایش یابد. انتظار می‌رود اثر اپرمیترون® بر سوبستراهای CYP3A4 داخل وریدی کمتر باشد. اما با توقف اپرمیترون® یک القا خفیف CYP3A4 می‌تواند ظاهر شود که ماکسیمم این اثر سه تا پنج روز بعد است. این حالت برای چند روز حفظ می‌شود، سپس به آهستگی کاهش می‌یابد. بنابرین، در زمان مصرف اپرمیترون® با داروهایی که عمدتا بوسیله‌ی این ایزوآنزیم‌ها متابولیزه می‌شوند باید احتیاط کرد.

اپرمیترون® نباید به همراه آستمیزول، پیموزاید، ترفنادین، سیزاپراید و تولواپتان مصرف شود، به دلیل آنکه افزایش غلظت پلاسمایی این داروها می‌تواند موجب واکنش‌های بسیار خطرناکی ‌شود. همچنین، از آنجایی که اپرمیترون® یک سوبسترا برای CYP3A4 محسوب می‌شود، داروهایی دیگری که این ایزوانزیم را مهار یا القا می‌کنند می‌توانند به ترتیب غلظت‌های پلاسمایی اپرمیترون® را افزایش یا کاهش دهند.

همچنین، اپرمیترون® باعث القا تاخیری CYP2C9 نیز می‎‌شود و ممکن است غلظت‌های پلاسمایی داروهایی که به وسیله‌ی این ایزوانزیم متابولیزه می‌شود همچون وارفارین، فنی‌توئین و تولبوتامید را پایین بیاورد. اپرمیترون® می‌تواند مواجهه سیستمیک با کورتیکواستروییدها را نیز افزایش دهد و هنگامی که با هم تجویز می‌شود، توصیه بر این است که دوز معمول دگزامتازون خوراکی تا 50 درصد کاهش یابد و دوز متیل‌پردنیزولون نیز باید تا حدود 25 درصد هنگام استعمال داخل وریدی و تا 50 درصد هنگام تجویز خوراکی کاهش یابد. باید به این نکته دقت شود که دوز دگزامتازون در داروهایی که برای تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی تجویز می‌شود، باید مطابق با این برهمکنش باشد. اثربخشی کنتراسپتیوهای خوراکی نیز ممکن است با اپرمیترون® کاهش یابد. بنابرین، روش‌های جایگزین پیشگیری از بارداری در طول مصرف دارو و نیز حدود 1 تا 2 ماه پس از توقف هر دوز از این دارو ضروری است.

CINV: Chemotherapy-induced nausea and vomiting

PONV: Postoperative nausea and vomiting

References

FDA approved label. Reference ID: 3862219.

Apfel CC, Laara E, Koivuranta M, Greim CA, Roewer N. (1999). A simplified risk score for predicting postoperative nausea and vomiting: conclusions from cross-validations between two centers. Anesthesiology. 91:693-700.

Alison Brayfield, ed. (2017). Martindale: The Complete Drug Reference (39th ed). London: Pharmaceutical Press. ISBN 978-0857113092.

Dos Santos LV, Souza FH, Brunetto AT, Sasse AD, da Silveira Nogueira Lima JP. (2012). Neurokinin-1 receptor antagonists for chemotherapy-induced nausea and vomiting: a systematic review. Journal of the National Cancer Institutes. 104: 1280-1292. Doi: 10.1093/jnci/djs335.

Dupuis LL, Boodhan S, Holdsworth M, Robinson PD, Hain R, Portwine C, O'Shaughnessy E, Sung L; Pediatric Oncology Group of Ontario. (2013). Guideline for the prevention of acute nausea and vomiting due to antineoplastic medication in pediatric cancer patients. Pediatric Blood and Cancer. 60(7):1073-1082. Doi: 10.1002/pbc.24508.

Duggin K, Tickle K, Norman G, Yang J, Wang C, Cross SJ, Gajjar A, Mandrell B. (2014). Aprepitant reduces chemotherapy-induced vomiting in children and young adults with braintumors. Journal of Pediatric Oncology Nursing. 31(5):277-83. Doi: 10.1177/1043454214531090.

DeVane CL. (2001). “Substance P: A new era, a new role,” Pharmacotherapy. 21(9): 1061-1069.

Fero KE, Jalota L, Hornuss C, Apfel CC. (2011). Pharmacologic management of postoperative nausea and vomiting. Expert Opinion of Pharmacotherapy. 12: 2283-2296. Doi: 10.1517/14656566.2011.598856.

Gan TJ , Diemunsch P, Habib AS, Kovac A, Kranke P, Meyer TA, Watcha M, Chung F, Angus S, Apfel CC, Bergese SD, Candiotti KA, Chan MT, Davis PJ, Hooper VD, Lagoo-Deenadayalan S, Myles P, Nezat G, Philip BK, Tramèr MR; Society for Ambulatory Anesthesia. (2014). Consensus guidelines for the management of postoperative nausea and vomiting. Anesthesia and Analgesia. 118:85-113. Doi: 10.1213/ANE.0000000000000002.

Gan TJ, Apfel CC, Kovac A, Philip BK, Singla N, Minkowitz H, Habib AS, Knighton J, Carides AD, Zhang H, Horgan KJ, Evans JK, Lawson FC; Aprepitant-PONV Study Group. (2007). A randomized, double-blind comparison of the NK1 antagonist, aprepitant, versus ondansetron for the prevention of postoperative nausea and vomiting. Anesthesia and Analgesia. 104: 1082-1089. DOI: 10.1213/01.ane.0000263277.35140.a3

Gesztesi Z, Scuderi PE, White PF, Wright W, Wender RH, D'Angelo R, Black LS, Dalby PL, MacLean D. (2000). Substance P (neurokinin-1) antagonist prevents postoperative vomiting after abdominal hysterectomy procedures. Anesthesiology. 93:931-937.

Grunberg SM, Hesketh PJ. (1993). Control of chemotherapy-induced emesis. New England Journal of Medicine. 1993; 329:1790-1796. DOI: 10.1056/NEJM199312093292408.

Gore L, Chawla S, Petrilli A, Hemenway M, Schissel D, Chua V, Carides AD, Taylor A, DeVandry S, Valentine J, Evans JK, Oxenius B. for the Adolescent Aprepitant in Cancer Study Group. (2009). Aprepitant in adolescent patients for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized, double-blind, placeo-controlled sutdy of efficacy and tolerability. Pediatric Blood and Cancer. 2009; 52:242–247. DOI: 10.1002/pbc.21811

Holdsworth MT, Raisch DW, Frost J. (2006). Acute and delayed nausea and emesis control in pediatric oncology patients. Cancer. 106:931-940. DOI: 10.1002/cncr.21631

Hawkins R, Grunberg S. (2009). Chemotherapy-induced nausea and vomiting: challenges and opportunities for improved patient outcomes. Clinical Journal of Oncology Nursing. 13(1):54-64. Doi: 10.1188/09.CJON.54-64.

Hickok JT, Roscoe JA, Morrow GR King DK, Atkins JN, Fitch TR. (2003). Nausea and emesis remain significant problems of chemotherapy despite prophylaxis with 5-hydroxytrptamine-3 antiemetics: A University of Rochester James P. Wilmot Cancer Center Community Clinical Program Study of 360 cancer patients treated in the community. Cancer. 1; 97(11): 2880-6. DOI: 10.1002/cncr.11408

Hesketh PJ, Van Belle S, Aapro M, Tattersall FD, Naylor RJ, Hargreaves R, Horgan KJ. Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Europen Journal of Cancer. 2003; 39:1074-1080.

He A, Alhariri JM, Sweren RJ, Kwatra MM, Kwatra SG. (2017). Aprepitant for the Treatment of Chronic Refractory Pruritus. Biomed Research International. 6. Doi: 10.1155/2017/4790810.

Ito J, Fujimoto D, Nakamura A, Nagano T, Uehara K, Imai Y, Tomii K. (2017). Aprepitant for refractory nivolumab-induced pruritus. Lung Cancer. 109: 58-61. Doi: 10.1016/j.lungcan.2017.04.020.

Koivuranta M, Laara E, Snare L Alahuhta S. (1997). A survey of postoperative nausea and vomiting. Anaesthesia. 52: 443-449.

Kovac AL. (2013). Update on the management of postoperative nausea and vomiting. Drugs. 73: 1525-1547. Doi: 10.1007/s40265-013-0110-7.

Lee SJ, Lee SM, Kim SI, Ok SY, Kim SH, Park SY, Kim MG. (2012). The effect of aprepitant for the prevention of postoperative nausea and vomiting in patients undergoing gynecologic surgery with intravenous patient controlled analgesia using fentanyl: aprepitant plus ramosetron vs ramosetron alone. Korean journal of Anesthesiology. 63:221–226. doi: 10.4097/kjae.2012.63.3.221.

Lim CS, Ko YK, Kim YH, Park SI, Kim JK, Kim MJ, Kim HJ. (2013). Efficacy of the oral neurokinin-1 receptor antagonist aprepitant administered with ondansetron for the prevention of postoperative nausea and vomiting. Korean J Anesthesiol. 64: 212-217. Doi: 10.4097/kjae.2013.64.3.212.

Liu M, Zhang H, Du BX, Xu FY, Zou Z, Sui B, Shi XY. (2015). Neurokinin-1 Receptor Antagonists in Preventing Postoperative Nausea and Vomiting A Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 94(19): e762. Doi: 10.1097/MD.0000000000000762

Munoz M, Covenas R. (2014). Involvement of substance P and the NK-1 receptor in human pathology. Amino Acids. 46:1727-1750. 10.

Minthorn E, Mencken T, King AG, Shu A, Rominger D, Gontarek RR, Han C, Bambal R, Davis CB. (2008). Pharmacokinetics and brain penetration of casopitant, a potent and selective neurokinin-1 receptor antagonist, in the ferret. Drug Metabolism and Disposition. 36:1846-1852. Doi: 10.1124/dmd.108.021758.

Merck and Co., Inc. Emend (fosa-prepitant dimeglumine) for injection. 2011. from http:// www.merck.com/product/usa/picirculars/e/emend_iv/emend_iv_pi.pdf.

Merck and Co, Inc., Emend (Aprepitant) [package insert]. Whitehouse Station, NJ; March 2003,” http://www.merck.com/ product/usa/pi circulars/e/emend/emend pi.pdf, 2015

Muñoz M, Coveñas R. (2013). Safety of neurokinin-1 receptor antagonists. Expert Opinion on Drug Safety. 12(5): 673-85. Doi: 10.1517/14740338.2013.804059.

Manak MM, Moshkoff DA, Nguyen LT, Meshki J, Tebas P, Tuluc F, Douglas SD. (2010). Anti-HIV-1 activity of the neurokinin-1 receptor antagonist aprepitant and synergistic interactions with other antiretrovirals. AIDS. 24(18): 2789-96. Doi: 10.1097/QAD.0b013e3283405c33.

Majumdar AK, Howard L, Goldberg MR, Hickey L, Constanzer M, Rothenberg PL, Crumley TM, Panebianco D, Bradstreet TE, Bergman AJ, Waldman SA, Greenberg HE, Butler K, Knops A, De Lepeleire I, Michiels N, Petty KJ. (2006). Pharmacokinetics of aprepitant after single and multiple oral doses in healthy volunteers. Journal of Clinical Pharmacology. 46: 291-300. DOI: 10.1177/0091270005283467.

Merck Sharp & Dohme Corp. (per FDA), Whitehouse Station, NJ, 2017. [2] Product Information: EMEND oral capsules, oral suspension, aprepitant oral capsules, oral suspension.

Navari. R M. (2014). Aprepitant: a neurokinin-1 receptor antagonist for the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Expert Review of Anticancer Therapy. 4(5): 715-724. Doi.org/10.1586/14737140.4.5.715

Patel L, Lindley C. (2003) “Aprepitant - a novel NK1 -receptor antagonist,” Expert Opinion on Pharmacotherapy. 4: 12. 2279-2296. 2003. DOI: 10.1517/14656566.4.12.2279.

Saito R, Takano Y, Kamiya HO. (2003). Roles of substance P and NK (1) receptor in the brainstem in the development of emesis. Journal of Pharmacological Sciences. 91:87-94.

Sun CC, Bodurka DC, Weaver CB, Rasu R, Wolf JK, Bevers MW, Smith JA, Wharton JT, Rubenstein EB. (2005). Rankings and symptom assessments of side effects from chemotherapy: insights from experienced patients with ovarian cancer. Supportive Care in Cancer. 13: 219-227. DOI: 10.1007/s00520-004-0710-6

Toner CC, Broomhead CJ, Littlejohn IH, Samra GS, Powney JG, Palazzo MG, Evans SJ, Strunin L. (1996). Prediction of postoperative nausea and vomiting using a logistic regression model. British Journal of Anaesthesia. 76:347-351.

Wang X, Douglas SD, Song L, Wang YJ, Ho WZ. (2008). Neurokinin-1 receptor antagonist (aprepitant) suppresses HIV-1 infection of microglia/macrophages. Journal of Neuroimmune Pharmacology. 3 (4):257-64. Doi: 10.1007/s11481-008-9117-3.