ترامتینیب

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف ترامتینیب

نکته: پیش از شروع درمان با ترامتینیب، جهش BRAF V600 (در نمونه‌ی تومور) تایید شود.

-ملانوم، درمان کمکی، با جهش BRAF V600Eیا BRAF V600K
-ملانوم، متاستاتیک یا غیرقابل برداشت، با جهش BRAF V600E یا BRAF V600K
-سرطان سلول‌های غیر کوچک ریوی، متاستاتیک، همراه با جهش BRAF V600E
-کارسینوم تخمدان، سروز، مراحل پایین، عود مجدد(بدون برچسب)
-تومورهای جامد، غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، با جهش BRAF V600E
-سرطان تیروئید، آناپلاستیک، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، همراه با جهش BRAF V600E

ترامتینیب یک دارو آنتی‌نئوپلاستیک و مهارکننده‌ی کیناز خارج سلولی فعال شده توسط میتوژن (MEK)می‌باشد که در انواع سرطان‌های مرتبط با جهش BRAF V600 در ملانوم، کارسینوم تخمدان، تومورهای جامد غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، سرطان تیروئید و… تجویز می‌شود.
حضور ترامتینیب‌ در کنار دابرافنیب، موجب هم‌افزایی و تقویت اثرات درمانی می‌شود.
این دارو با نام تجاری مکینیست معروف شده است و به صورت قرص خوراکی ۰/۵ و ۲ میلی‌گرمی عرضه می‌

مکانیسم اثر ترامتینیب

ترامتینیب با مهار انتخابی و برگشت پذیرMEK یک و دو و فعالیت کیناز، اثرات خود را اعمال می‌کند.
‏ MEK یک عامل پایین دست پروتئین کیناز B-raf (BRAF) است. جهش های BRAF V600 منجر به فعال شدن مسیر BRAF (شامل MEK1 و MEK2) می شود.
ترامتینیب از طریق مهار فعالیت کیناز MEK یک و دو، باعث کاهش تکثیر سلولی، توقف چرخه سلولی و افزایش آپوپتوز می شود.
ترکیب ترامتینیب و دابرافنیب امکان مهار بیشتر مسیر MAPK را فراهم می‌کند که منجر به مرگ سلولی ملانوم BRAF V600 می‌شود.
القای فعال سازی مجدد مسیر MAPK با واسطه EGFR در سرطان کولورکتال جهش یافته BRAF به عنوان مکانیزم مقاومت ذاتی در برابر مهارکننده های BRAF شناسایی شده است.

فارماکوکینتیک ترامتینیب

متابولیسم: به صورت عمده با داستیلاسیون (از طریق آنزیم های هیدرولیتیک) به تنهایی یا همراه با مونواکسیژناسیون، یا در ترکیب با گلوکورونیداسیون
جذب: سریع، همراه با غذای پرچرب و پرکالری(هزار کالری) کاهش می‌یابد.
اتصال به پروتئین: ۹۷درصد به پروتئین‌های پلاسما
نیمه‌عمر:۴تا۵روز
مدت زمان رسیدن به پیک:۱/۵ساعت(با غذای پرچرب و پرکالری -۱۰۰۰کالری به تاخیر می‌افتد)
دفع: مدفوع(بالای ۸۰درصد)؛ ادرار(کمتر از ۲۰درصد-کمتر از ۰/۱ درصد به صورت تغییرنیافته)

منع مصرف ترامتینیب

-سابقه حساسیت به ترامتینیب یا هریک از اجزای فرمولاسیون
-بارداری(تا۴ماه پس از قطع دارو)
-شیردهی(تا ۴ماه پس از قطع دارو)

موارد احتیاط:
-اختلالات قلبی عروقی
-اختلالات گوارشی(سابقه یا درگیر با کولیت، پرفوراسیون گوارشی و…)
-افراد در معرض خطر خونریزی
-قندخون بالا/دیابت
-فشارخون خارج از کنترل
-بیماری‌های چشمی
-اختلالات ریوی
-خانم‌ها با امکان باروری

عوارض جانبی ترامتینیب

عوارض شایع:
تب(ترکیب‌درمانی)، ادم، افزایش فشارخون، درماتیت آکنه‌ای فرم، راش پوستی، خشکی پوست، کاهش آلبومین، درد شکمی، اسهال، استوماتیت، آنمی، خونریزی، لنف ادم درجه ۳/۴،، افزایش آسپارتات آمینوترنسفرازهای سرم، افزایش آلکاین فسفاتاز، افزایش آلانین آمینوترنسفراز سرم، برادی‌کاردی، سلولیت، فولیکولیت، پارونیشیا، خارش، راش پوسچولار، اختلال چشایی، خشکی دهان، سرگیجه، رایدومیولیز، تاری دید، سندرم چشم خشک، بیماری‌های ریوی بینابینی، پونومونی، اختلال بینایی، کاردیومیوپاتی، واکنش‌ها تب‌زا، بدخیمی، ترومبوآمبولی وریدی، آنمی

عوارض جدی:
کولیت، پرفوراسیون گوارشی، خونریزی شدید، انسداد عروق شبکیه، کاهش LVEF، جداشدگی شبکیه، سندرم نارسایی کلیوی، سندرم استیونس جانسون، ائوزینوفیلی مرتبط با تداخل دارویی و عوارض سیستمیک(ترکیب درمانی)، کاردیومیوپاتی، نارسایی قلبی، فشارخون بالا(شدید)، برادی‌کاردی، بیماری ریوی بینابینی، پنومونی، رابدومیولیز، بدخیمی(ترکیب درمانی)، ترومبوآمبولی وریدی(ترکیب درمانی)، واکنش‌های تب‌دار(جدی/ترکیب درمانی)، سمیت پوستی شدید(ترکیب درمانی)

تداخلات دارویی ترامتینیب

تداخل معناداری گزارش نگردیده‌است.

تداخل با غذا:
مصرف همراه با غذای چرب و پرکالری(حدود ۱۰۰۰کالری)، جذب این دارو را کاهش می‌دهد و همچنین پیک اثر را به تاخیر می‌اندازد.

هشدار ها ترامتینیب

-حوادث ترومبوآمبولیک وریدی (در مواردی کشنده) ممکن است رخ دهد (بیشتر در صورت استفاده همراه با دابرافنیب مشاهده شده‌است). به بیمار و همراهان تاکید شود که در صورت مشاهده‌ی علائم DVT یا PE (تنگی نفس، درد قفسه سینه، تورم بازو/پا) فوراً به مراکز درمانی مراجعه کنند.
-جداشدگی اپیتلیال رنگدانه ‌ی شبکیه و انسداد ورید شبکیه ممکن است در مدت درمان با ترامتینیب رخ دهد (نادر). انسداد ورید شبکیه ممکن است به ادم ماکولا، کاهش عملکرد بینایی، نئوواسکولاریزاسیون و گلوکوم منجر شود.به همین خاطر لازم است معاینات چشمی و بررسی شبکیه به صورت منظم و دوره‌ای انجام شود.در صورتی که بیمار علائمی همچون افت بینایی یا هر تغییری در بینایی داشت، در کمتر از ۲۴ساعت معاینه و بررسی انجام شود.
-احتمال خونریزی، از جمله خونریزی علامت دار در یک ناحیه یا اندام بحرانی وجود دارد و ممکن است با مصرف ترامتینیب، به تنهایی یا در ترکیب با دابرافنیب رخ دهد. حوادث خونریزی عمده‌ی داخل جمجمه‌ای (از جمله خونریزی های کشنده مغز و ساقه ی مغز) و خونریزی دستگاه گوارش ممکن است رخ دهد. به همین خاطر لازم است اطلاعات کافی به بیمار در مورد علائم خونریزی و خطرات خونریزی داده شود و کاملاً تحت نظر باشد.

توصیه های دارویی ترامتینیب

-قرص ترامتینیب یک‌ساعت قبل یا دوساعت بعد غذا مصرف شود.
-در درمان‌های ترکیبی که نیاز به تنظیم دوز می‌باشد، به مونوگراف دابرافنیب نیز توجه شود.
-در صورت عدم تحمل دوز رایج ترامتینیب(۲میلی‌گرم) می‌توان دوز مصرفی را به تدریج تا ۱میلی‌گرم کاهش داد. چنانچه دوز روزانه‌ی یک میلی‌گرم نیز برای بیمار قابل‌تحمل نبود، لازم است مصرف این دارو به صورت دائمی قطع شود.
-درصورت مشاهده‌ی عوارضی همچون کاردیومیوپاتی علامت‌دار، کاهش مشهود LVEFبه میزان بیشتر از ۲۰درصد از شروع درمان، عوارض پوستی شدید، خونریزی گرید ۴، انسداد عروق شبکیه، بیماری‌های ریوی بینابینی/پنومونیت، آمبولی ریوی تهدیدکننده‌ی حیات و عوارض دارویی درجه ۴ عودکننده لازم است مصرف این دارو به صورت دائمی قطع شود. در سایر موارد نیاز به توقف درمان یا تنظیم دوز مجدد می‌باشد.
-دوزهای ترامتینیب باید با فاصله ۲۴ ساعت از هم تجویز شوند(چه به صورت تک دارویی یا همراه با دابرافنیب) مصرف شوند. زمانی که که با دابرافنیب تجویز می شود، دوز یک بار در روز ترامتینیب، با دوز صبح یا عصر دابرافنیب مصرف شود.
-این دارو در لیست داروهای پرخطر می‌باشد. اقدامات احتیاطی مناسب برای دریافت، جابجایی، ذخیره سازی، آماده سازی، توزیع، حمل و نقل، مدیریت و دفع، طبق پروتکل‌ها انجام شود. برای دریافت پروتکل مناسب، توصیه‌های NIOSH و USP 800 را دنبال کنید.
-قرص‌ها در دمای ۲تا۸درجه سانتی‌گراد و دور از رطوبت و نور و در بسته بندی اصلی خودش نگهداری شود. کیسه رطوبت‌گیر از داخل ظرف دارو خارج نشود.از خارج کردن قرص از بسته بندی و نگهداری در جعبه‌ی دارویی خودداری شود.
-کاردیومیوپاتی با نارسایی قلبی ممکن است در درمان با ترامتینیب اتفاق بیفتد. عملکرد قلبی بیمار به صورت منظم و دوره‌ای ارزیابی شود.
-مواردی از عوارض شدید پوستی همچون سندرم استیونس جانسون و ائوزینوفیلی ناشی از عارضه ی دارویی و علائم سیستمیک (DRESS) گزارش شده‌است که می‌تواند تهدیدکننده‌ی حیات باشد.
-واکنش‌های شدید تب دار و تب (با هر شدتی) همراه با افت فشار خون، تشنج / لرز، کم آبی بدن یا نارسایی کلیوی ممکن است در صورت استفاده از ترامتینیب در کنار دابرافنیب رخ دهد.
-علائم گوارشی در بیماران بررسی شود. احتمال کولیت و پرفوراسیون گوارشی در مدت درمان با این دارو وجود دارد که می‌تواند کشنده باشد.
-قند خون بیمار به صورت منظم چک شود. امکان افزایش قندخون در مدت درمان با ترامتینیب وجود دارد.
-فشارخون بیمار به صورت منظم و دوره‌ای چک شود.
-احتمال خونریزی، از جمله خونریزی علامت دار در یک ناحیه یا اندام بحرانی وجود دارد و ممکن است با مصرف ترامتینیب، به تنهایی یا در ترکیب با دابرافنیب رخ دهد. حوادث خونریزی عمده‌ی داخل جمجمه‌ای (از جمله خونریزی های کشنده مغز و ساقه ی مغز) و خونریزی دستگاه گوارش ممکن است رخ دهد. به همین خاطر لازم است اطلاعات کافی به بیمار در مورد علائم خونریزی و خطرات خونریزی داده شود و کاملاً تحت نظر باشد.
-بدخیمی های پوستی اولیه ی جدید (که با دابرافنیب به عنوان درمان تک عاملی در ارتباط است) ممکن است زمانی رخ دهد که ترامتینیب همراه با دابرافنیب تجویز شود. کارسینوم سلول بازال (BCC) و کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی (cuSCCs) و کراتوآکانتوما در درصد کمی از بیماران رخ داده است. ملانوم اولیه ی جدید به ندرت در بیماران دریافت کننده ترامتینیب رخ می‌دهد. همچنین گزارش های موردی از بدخیمی های غیر جلدی نیز با درمان ترکیبی وجود دارد. به همین دلیل لازم است معاینات پوستی بیمار به به صورت منظم و دوره‌ای انجام شود. در موارد درمان ترکیبی همراه با دابرافنیب حتماً هر دوماه یکبار در مدت درمان و تا ۶ماه پس از قطع درمان، معاینات پوستی انجام شود.
-جداشدگی اپیتلیال رنگدانه ‌ی شبکیه و انسداد ورید شبکیه ممکن است در مدت درمان با ترامتینیب رخ دهد (نادر). انسداد ورید شبکیه ممکن است به ادم ماکولا، کاهش عملکرد بینایی، نئوواسکولاریزاسیون و گلوکوم منجر شود.به همین خاطر لازم است معاینات چشمی و بررسی شبکیه به صورت منظم و دوره‌ای انجام شود.در صورتی که بیمار علائمی همچون افت بینایی یا هر تغییری در بینایی داشت، در کمتر از ۲۴ساعت معاینه و بررسی انجام شود.
-عملکرد ریوی بیمار و علائم عفونت تنفسی به دقت پیگیری شود.در صورت وجود علائم سمیت تنفسی(مانند سرفه، دیس‌پنه، هایپوکسی، پلورال افیوژن ،
و..) حتماً بررسی ریوی انجام شود.
-حوادث ترومبوآمبولیک وریدی (در مواردی کشنده) ممکن است رخ دهد (بیشتر در صورت استفاده همراه با دابرافنیب مشاهده شده‌است). به بیمار و همراهان تاکید شود که در صورت مشاهده‌ی علائم DVT یا PE (تنگی نفس، درد قفسه سینه، تورم بازو/پا) فوراً به مراکز درمانی مراجعه کنند.
-پیش از شروع درمان در خانم‌ها با امکان باروری، از عدم بارداری اطمینان حاصل شود.
-خانم‌ها با امکان باروری لازم است در مدت درمان و تا ۴ماه پس از آخرین دوز ترامتینیب، از یک روش جلوگیری از بارداری موثر استفاده کنند.
-بیماران مرد(حتی مواردی که وازکتومی انجام داده‌اند)، چنانچه پارتنری با امکان باروری دارند، در مدت درمان و تا ۴ماه پس از آخرین دوز ترامتینیب باید از کاندوم استفاده کنند.
-با توجه به مکانیسم عمل این دارو و یافته‌های مطالعات جانوری، قرار گرفتن در معرض این دارو در داخل رحم ممکن است باعث عوارض ناخواسته و آسیب به جنین شود.
-شیردهی حین درمان و حداقل تا ۴ ماه پس از قطع دارو، به علت عوارض قابل پیش بینی برای شیرخوار، توصیه نمی‌شود.
-عملکرد کبدی و کلیوی بیمار در مدت درمان با این دارو پایش شود.
‏-LVEF در زمان شروع، یک ماه پس از شروع درمان و سپس هر دو تا سه ماه یک بار ارزیابی شود.
-بیمار از لحاظ میزان پایبندی به درمان ارزیابی شود.
-غربالگری HBV با آنتی ژن سطحی هپاتیت ب، آنتی بادی هسته ای هپاتیت ب، Ig یا IgG تام و آنتی بادی برای آنتی ژن سطحی هپاتیت ب، پیش از شروع درمان سیستمیک ضد سرطان توصیه می‌شود.اما درمان برای رسیدن نتایج به تعویق انداخته‌نشود. تشخیص عفونت مزمن یا نهفته‌ی HBV جهت ارزیابی خطرات و برآورد نیازهای بیمار جهت پیشگیری ضد ویروسی، پایش و پیگیری ها، لازم است.