روکسولیتینیب

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف روکسولیتینیب

-بیماری پیوند در مقابل میزبان حاد (aGVHD)در افراد بالای ۱۲سال
-بیماری پیوند در مقابل میزبان مزمن (cGVHD) پس از شکست درمان با داروهای سیستمیک‌خط اول و دوم در افراد بالای ۱۲سال
-میلوفیبروز، درمان:
درمان میلوفیبروز متوسط یا پرخطر در بزرگسالان، از جمله میلوفیبروز اولیه، میلوفیبروز پس از پلی سیتمی ورا و post-essential thrombocythemia myelofibrosis
-پلی‌سیتمی ورا در بزرگسالان
-درماتیت آتوپیک، خفیف تا متوسط(عامل آلترناتیو)(فرم موضعی)
نکته: از مصرف هم مان روکسولیتینیب موضعی با داروهای بیولوژیک، سایر مهارکنندگان جانوس کیناز یا سرکوب‌کننده‌های قوی سیستم ایمنی(مثل آزاتیوپرین و سیکلوسپورین) خودداری شود.

روکسولیتینیب دارویی تخصصی از دسته‌ی مهارکننده های جانوس کیناز (JAK) می‌باشد که جهت درمان برخی اختلالات خونی، در درجه اول میلوفیبروز و پلی سیتمی ورا تجویز می شود و مزایای قابل توجهی برای مبتلایان به این‌بیماری‌ها فراهم کرده است و به مدیریت علائم و بهبود کیفیت زندگی آنها کمک می کند.
روکسولیتینیب آنزیم های خاصی به نام JAK1 و JAK2 را مهار می کند و برای درمان دو اختلال خونی اصلی استفاده می شود:میلوفیبروز متوسط یا پرخطر که یک اختلال نادر مغز استخوان است و با ایجاد بافت فیبری در مغز استخوان بروز می‌کند و پلی سیتمی ورا (PV)در بیمارانی که پاسخ مناسب به درمان با هیدروکسی اوره نداشته اند یا عدم تحمل هیدروکسی اوره دارند.
دستورالعمل‌های مؤسسه ملی بهداشت استفاده از روکسولیتینیب را برای درمان COVID-19 توصیه نمی‌کند (مگر در کارآزمایی های بالینی).

این دارو با نام تجاری جاکاوی معروف است و به شکل خوراکی، به صورت قرص ۵،۱۰،۱۵،۲۰ و ۲۵ میلی‌گرمی عرضه می‌شود.
فرم موضعی روکسولیتینیب نیز به عنوان عامل جایگزین در درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط استفاده می‌شود.

مکانیسم اثر روکسولیتینیب

روکسولیتینیب یک مهارکننده کیناز است که به طور انتخابی کینازهای مرتبط با جانوس (JAKs)، JAK1 و JAK2 را مهار می کند. JAK1 و JAK2 واسطه سیگنالینگ سایتوکاین‌ و فاکتورهای رشد مسئول خون سازی و عملکرد ایمنی هستند. سیگنال دهی با واسطه JAK شامل به‌کارگیری STAT ها (مبدل سیگنال و فعال کننده های رونویسی) به گیرنده های سایتوکاین است که منجر به تعدیل بیان ژن می شود.
در میلوفیبروز و پلی سیتمی ورا، فعالیت JAK1/2 بی نظم می‌شود. روکسولیتینیب فعالیت تحت تاثیر JAK1/2 را تعدیل می کند. سیگنالینگ JAK-STAT با تنظیم پیشرفت، تکثیر و فعال سازی انواع سلول های ایمنی مهم برای پاتوژنز GVHD در ارتباط است.

فارماکوکینتیک روکسولیتینیب

متابولیسم: کبدی، در درجه‌اول توسط CYP3A4(و کمی CYP2C9)؛ انواع متابولیت فعال این دارو مسئول ۲۰تا۵۰درصد فعالیت آن هستند.

اتصال به پروتئین: حدود ۹۷درصد؛ در درجه اول به آلبومین

مدت زمان شروع اثر:
بیماری پیوند در مقابل میزبان حاد (aGVHD):میانه در حدود ۱/۵هفته(۱تا ۱۱هفته)
بیماری پیوند در مقابل میزبان مزمن (cGVHD):۳هفته(۱تا۲۵هفته)

نیمه عمر حذف: روکسولیتینیب به تنهایی حدود ۳ساعت؛ همراه با متابولیت‌ها حدود ۵/۸ساعت
مدت زمان رسیدن به پیک :۱تا۲ساعت
دفع: ادرار(۷۴درصد، کمتر از یک درصد به صورت تغییر نیافته)؛ مدفوع(۲۲درصد، کمتر از یک درصد به صورت تغییر نیافته)

منع مصرف روکسولیتینیب

-سابقه حساسیت به روکسولیتینیب یا هریک از اجزای فرمولاسیون
-سابقه یا ابتلا به لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده
-بارداری
-شیردهی(تا۲هفته پس از قطع دارو)
‏-CrCl کمتر از ۱۵ در بیماران غیر دیالیزی
-نارسایی کبدی و پلاکت کمتر از ۵۰۰۰۰
-عفونت فعال
-از قطع ناگهانی خودداری شود

موارد احتیاط:
-مشکلات قلبی عروقی
-سابقه یا ابتلا به اختلالات خونی
-هایپرلیپیدمی
-افراد سیگاری (یا سابقه سیگار کشیدن)
‏-CrClکمتر از ۶۰
-اختلالات کبدی
‏-GVHD حاد درجه ۴
‏-GVHDمزمن درجه۳
-افراد در معرض خطر عفونت
-افراد در معرض خطر ابتلا به توبرکلوزیس یا سابقه سل نهفته
-عفونت HBVمزمن
-سابقه یا در معرض خطر حوادث ترومبوتیک
-بدخیمی ثانویه

عوارض جانبی روکسولیتینیب

عوارض شایع:
عفونت، سرگیجه، تنگی نفس، خونریزی، ادم، اسهال، خستگی، فشارخون بالا، سردرد، اکیموز، درد اسکلتی عضلانی، حالت تهوع، تب،‌سرفه، عفونت مجاری ادرای، ترومبوز، افزایش وزن، کهیر، اسپاسم عضلانی، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، هیپرکلسترولمی، افزایش ALT یا AST، افزایش GGT، نوتروپنی

عوارض جدی:
ترومبوسیتوپنی، کم خونی، نوتروپنی، عفونت شدید، بیماری سل، PML، سرطان پوست غیر ملانوم، تشدید علائم میلوفیبروز شدید در صورت قطع ناگهانی، نارسایی چند عضوی در صورت قطع ناگهانی، دیسترس تنفسی در صورت قطع ناگهانی
‏DIC در صورت قطع ناگهانی، افت فشار خون در صورت قطع ناگهانی

تداخلات دارویی روکسولیتینیب

مکانیسم کلی تداخلات:
سوبسترای CYP2C9(مینور)، CYP3A4(ماژور)
منع مصرف همزمان(کنترا اندیکه): آبروسیتینیب، باریسیتینیب، BCG (داخل مثانه)، محصولات BCG، کلادریبین، واکسن چهار ظرفیتی دنگ (زنده)، دیپایرون، فکسینیدازول، فوزیدیک اسید (سیستمیک)، ناتالیزوماب، پیمکرولیموس، واکسن فلج اطفال (زنده/سه ظرفیتی/خوراکی)، واکسن های زنده حاوی سرخجه یا واریسلا، روکسولیتینیب (موضعی)، تاکرولیموس (موضعی)، تالیموژن لاهرپارپوک، ترتوموتاید، توفاسیتینیب، واکسن تیفوئید، اوپاداسیتینیب، واکسن‌ها (زنده)، واکسن تب زرد

تداخلات ماژور:
آباتاسپت، آپالوتامید، آزاتیوپرین، باریسیتینیب، بوسپرویر، کاربامازپین، کلاریترومایسین، کوبیسیستات، کونیواپتان، سیکلوفسفاماید، انزالوتاماید، فدراتینیب، فلوکونازول، فوس‌فنی‌توئین، ایدلالیسیب، ایندیناویر، ایتراکونازول، کتوکونازول، لوپیناویر، لوماکافتور، میتوتان، نفازودون، نلفیناویر، فنی‌توئین، پوساکونازول، ریفامپین، ریتوناویر، ساکیناویر، st JOHN’S WORT،‌تلاپرویر، تلیترومایسین، توفاسیتینیب، اوپاداسیتینیب، ووریکونازول

افزایش اثرداروها توسط روکسولیتینیب:
باریسیتینیب، محصولات BCG، کلادریبین، کلوزاپین، دفریپرون، واکسن چهار ظرفیتی دنگ (زنده)، فکسینیدازول، اینبیلیزومب، لفلونوماید، ناتالیزومب، اوکرلیزومب، اوفاتومومب، اولاپاریب، واکسن فلج اطفال (زنده/سه ظرفیتی/خوراکی)، پلی متیل متاکریلات، روپگ‌اینترفرون Alfa-2b، روکسولیتینیب (موضعی)، تاکرولیموس (موضعی)، تالیموژن لاهرپارپوک، توفاسیتینیب، واکسن تیفوئید، اوپاداسیتینیب، واکسن‌ها (زنده)، واکسن تب زرد

داروهایی که سطح خونی روکسولیتینیب را بالا می برند:
مشتقات ۵-آمینوسالیسیلیک اسید، آبروسیتینیب، کلرامفنیکل (چشمی)، کلادریبین، کلوفازیمین، القاء کننده های CYP3A4 (قوی)، مهارکننده های CYP3A4 (متوسط)، مهارکننده های CYP3A4 (قوی)، دنوزومب، دی‌پایرون، اردافیتینیب، فکسینیدازول، فلوکونازول، فوزیدیک اسید (سیستمیک)، پیمکرولیموس، پرومازین، واکسن های زنده حاوی سرخجه یا واریسلا، تعدیل کننده گیرنده اسفنگوزین ۱ فسفات (S1P)

کاهش اثرات داروها توسط روکسولیتینیب: ب ث‌ژ(داخل مثانه)، محصولات BCG،‌ برینسیدوفوویر، تست پوستی Coccidioides immitis، واکسن COVID-19 (همه انواع)، واکسن چهار ظرفیتی دنگ (زنده)، واکسن های ویروس آنفولانزا، پیدوتیمود، واکسن پنوموکوک، واکسن فلج اطفال (زنده/سه ظرفیتی/خوراکی)، واکسن هاری، واکسن های زنده حاوی سرخجه یا واریسلا، Sipuleucel-T، ترتوموتاید، واکسن تیفوئید، واکسن (غیرفعال)، واکسن‌ها (زنده)،‌واکسن تب زرد

داروهایی که سطح روکسولیتینیب را کاهش می دهند:
القاکننده‌های CYP3A4(قوی)، اردافیتینیب، ایووسیدنیب

تداخل با غذا:
-از مصرف آب گریپ فروت در مدت درمان با این دارو خودداری شود(می‌تواند اثرات روکسولیتینیب را افزایش دهد).

هشدار ها روکسولیتینیب

-از آنجا که روکسولیتینیب می تواند بر تعداد سلول های خونی اثر بگذارد، نظارت منظم بر شمارش سلول‌های خونی در طول درمان ضروری است.
-لازم است دوز روکسولیتینیب بر اساس پاسخ های فردی بیمار و با توجه به مدیریت عوارض جانبی، تنظیم شود.
-در بیمارانی که روکسولیتینیب دریافت کرده اند، سرطان های پوست غیرملانومی (سلول بازال، سلول سنگفرشی و کارسینوم سلول مرکل) گزارش شده است. خطر ابتلا به لنفوم و سایر بدخیمی‌ها (به استثنای سرطان پوست غیرملانومی) نیز با استفاده از مهارکننده‌های JAK دیگر افزایش می‌یابد. بیمارانی که در گذشته سیگاری بوده‌اند یا در حال حاضر سیگار می‌کشند، در معرض خطر بیشتری هستند.
-بیمارانی که روکسولیتینیب مصرف می کنند باید از نظر عوارض جانبی بالقوه جدی مانند ایجاد برخی عفونت ها، مشکلات کبدی یا سرطان های پوست تحت نظر قرار گیرند.
-عفونت های جدی باکتریایی، مایکوباکتریایی (از جمله سل)، قارچی و/یا ویروسی گزارش شده است. لازم است عفونت‌های جدی فعال، پیش از شروع درمان با روکسولیتینیب برطرف شوند. لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) و افزایش بار ویروسی هپاتیت B (تیتر HBV-DNA) (با و بدون افزایش ALT یا AST مرتبط) با روکسولیتینیب در بیماران مبتلا به عفونت مزمن هپاتیت B نیز گزارش شده است.
-سمیت هماتولوژیک، از جمله ترومبوسیتوپنی، کم خونی و نوتروپنی ممکن است با روکسولیتینیب رخ دهد. ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی (ANC <500/mm3) عموماً با قطع درمان یا کاهش دوز دارو برگشت پذیر هستند.
-سندرم ترک: عود حاد علائم میلوفیبروز (مانند تب، دیسترس تنفسی، افت فشار خون، DIC، نارسایی چند ارگانی)، بزرگ شدن طحال، بدتر شدن سیتوپنی، جبران همودینامیک و سندرم شوک سپتیک با کاهش یا قطع درمان گزارش شده است. (علائم معمولاً در طی حدود یک هفته باز می گردند.) بیماران نباید بدون مشورت با متخصص درمان را متوقف یا قطع نمایند.
-خطر ترومبوز، از جمله ترومبوز وریدی عمقی، آمبولی ریه و ترومبوز شریانی، با استفاده از مهارکننده های دیگر JAK افزایش می‌یابد. اقدامات و ارزیابی های لازم در این مورد برای بیماران انجام شود.

توصیه های دارویی روکسولیتینیب

-می‌توان روکسولیتینیب را همراه یا بدون غذا تجویز کرد.
-به بیمار تاکید شود که در صورت فراموشی یک نوبت مصرف، به برنامه مصرف معمول برگردد و نوبت‌های بعدی را طبق روال سابق مصرف کند و از مصرف دوز اضافی خودداری کند.
-در افرادی که قادر به خوردن قرص نیستند، می‌توان دارو را از طریق لوله بینی معده (NG) تجویز کرد: ۱ قرص در ۴۰ میلی لیتر آب حل شود و به مدت ۱۰ دقیقه هم زده‌شود و (در عرض ۶ ساعت پس از انحلال) با سرنگ مناسب مصرف شود. پس از آن لوله NG با ۷۵ میلی لیتر آب شستشو داده‌شود.
-در صورت تجویز فرم موضعی، یک لایه نازک از دارو ، دو مرتبه در روز روی نواحی آسیب دیده استعمال شود. مساحت مصرف روکسولیتینیب نباید بیشتر از ۲۰% سطح بدن(BSA)باشد. حداکثر دوز مجاز مصرف فرآورده‌ی موضعی ۶۰ گرم در هفته می‌باشد. پس از برطرف شدن علائم/نشانه ها مصرف روکسولیتینیب موضعی قطع شود. چنانچه علائم/نشانه‌ها در عرض ۸ هفته برطرف نشدند، نیاز به ارزیابی مجدد ضایعات و بازنگری در درمان وجود دارد.
-قرص‌ها در دمای اتاق (۲۰تا۲۵درجه سانتی‌گراد) در هوای خشک و خنک نگهداری شوند.
-در صورت لزوم و احتمال عود عفونت‌ها، از آنتی بیوتیک ها جهت پیشگیری طبق دستورالعمل های بالینی استفاده شود. شروع درمان با روکسولیتینیب تا زمانی که عفونت های فعال برطرف نشده اند به تاخیر انداخته‌شود. در صورت قطع مصرف روکسولیتینیب به دلایلی غیر از ترومبوسیتوپنی، کاهش دوز به صورت تدریجی انجام شود (با ۵ میلی گرم دو بار در روز در هر هفته).
-عملکرد کلیوی و CrCl و تعداد پلاکت خون بیمار به صورت منظم و‌دوره‌ای ارزیابی شود. با توجه به CrCl و پلاکت بیمار، ممکن است نیاز به تنظیم دوز مجدد باشد.در بیماران با CrClکمتر از ۱۵ و غیردیالیزی، مصرف روکسولیتینیب توصیه نمی‌شود.
-عملکرد کبدی بیمار و بیلی‌روبین تام و تعداد پلاکت‌های خون به صورت منظم و دوره‌ای اندازه گیری شود. ممکن است با افزایش بیلی‌روبین،تغییر در تعداد پلاکت‌ها ، تنظیم دوز مجدد نیاز باشد. بیلی روبین در بیماران مبتلا به GVHD، قبل از درمان سپس و هر ۲ تا ۴ هفته تا زمان تثبیت دوز، و پس از آن در صورت نیاز، اندازه‌گیری شود.
-در صورت نیاز از نظر بالینی، ممکن است در طول درمان، تزریق پلاکت و/یا خون انجام شود.
-در صورت بروز سمیت، دوز دارو طبق شرایط بیمار، کاهش داده‌شود.(در هر سطح کاهش دوز، ۵میلی‌گرم از دوز مصرفی کاسته می‌شود. در صورتی که بیمار توان تحمل ۵میلی‌گرم یک بار در روز را نیز نداشت، مصرف روکسولیتینیب تا زمانی که پارامترهای بالینی و/یا آزمایشگاهی به سطح مطلوب نرسیده‌اند، متوقف شود)جهت تصمیم‌گیری در مورد کاهش دوز یا توقف درمان، اندازه‌گیری پلاکت و در مواردی ANC لازم می‌باشد. در موارد ترومبوسیتوپنی قابل توجه بالینی (پس از اقدامات حمایتی): دوز درمانی با یک سطح دوز، کاهش داده‌شود. هنگامی که پلاکت ها به مقادیر قبلی باز می گردند، می‌توان دوز را به سطح دوز قبلی افزایش داد.
-در صورت بروز علائم سل فعال و/یا عفونت هرپس زوستر، فوراً درمان مناسب آغاز شود. برای بیمارانی که سابقه‌ی سل (فعال یا نهفته) دارند، در مورد خطر و فایده ادامه درمان با روکسولیتینیب مجدد تصمیم گیری شود.
-مصرف روکسولیتینیب با افزایش پارامترهای لیپیدی (مانند کلسترول تام، کلسترول LDL و تری گلیسیرید) همراه می‌باشد. فاکتورهای مرتبط با چربی در بیمار به صورت منظم و دوره‌ای ارزیابی شود.
-در صورت بروز لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده در مدت درمان، روکسولیتینیب قطع شود و در صورت مشکوک بودن به این عارضه، بیمار به دقت ارزیابی شود.
-در مواردی که دچار سندرم ترک (در نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو)می‌شوند، هر بیماری همزمان جداگانه ارزیابی و درمان شود و سپس در مورد شروع مجدد یا افزایش دوز روکسولیتینیب تصمیم‌گیری شود. در صورت قطع مصرف به دلایلی غیر از ترومبوسیتوپنی یا نوتروپنی، دوز دارو به تدریج کاهش یابد.
-بر اساس مطالعات جانوری، روکسولیتینیب در صورت تجویز در دوران بارداری ممکن است باعث آسیب به جنین شود. استفاده از روکسولیتینیب در بیماران باردار توصیه نمی شود و‌تجویز سایر داروها برای مدیریت پلی سیتمی ورا و بیماری میلوپرولیفراتیو ترجیح داده می شود.
-میزان ترشح روکسولیتینیب در شیرمادر مشخص نیست اما با توجه به احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخوار، شیردهی در طول درمان با روکسولیتینیب و تا ۲ هفته پس از آخرین دوز این دارو قطع شود.
-غربالگری HBV با آنتی ژن سطحی هپاتیت ب، آنتی بادی هسته ای هپاتیت ب، Ig یا IgG تام و آنتی بادی برای آنتی ژن سطحی هپاتیت ب، پیش از شروع درمان سیستمیک ضد سرطان توصیه می‌شود.اما درمان برای رسیدن نتایج به تعویق انداخته‌نشود. تشخیص عفونت مزمن یا نهفته‌ی HBV جهت ارزیابی خطرات و برآورد نیازهای بیمار جهت پیشگیری ضد ویروسی، پایش و پیگیری ها، لازم است.
‏-CBC پیش از شروع درمان و سپس هر ۲تا۴هفته یکبار، تا زمانی که دوز مصرفی تثبیت شود و سپس در صورت نیاز بالینی اندازه‌گیری شود. شمارش سلول‌های خونی در بیماران مبتلا به مرحله ۳ یا ۴ بیماری پیوند در مقابل میزبان کبد (GVHD)به صورت دوره‌ای و متناوب انجام شود.
-پارامترهای چربی (۸ تا ۱۲ هفته پس از شروع روکسولیتینیب و پس از آن در صورت لزوم ارزیابی شوند.
-کنترل بار ویروسی هپاتیت B (تیتر HBV-DNA) در بیماران مبتلا به عفونت مزمن هپاتیت B انجام شود.
-معاینات پوستی بیمار به صورت منظم و دوره ای انجام شود.
-تست پوستی توبرکولین پیش از شروع درمان انجام شود. بیمارانی که در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به سل هستند (محل اقامت قبلی/سفر به کشورهایی با شیوع سل بالا، تماس نزدیک با سل فعال، یا سابقه سل نهفته یا فعال که گذراندن دوره‌ی درمانی کامل را نمی توان تایید کرد) باید برای عفونت نهفته آزمایش شوند.
-وقوع ترومبوز در مدت درمان با این دارو محتمل است و باید به موقع ارزیابی و مدیریت شود. علائم/نشانه‌های ترومبوز و حوادث قلبی عروقی ماژور، به ویژه در بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگار می‌کشند و بیمارانی که سایر عوامل خطر ابتلا به مشکلات قلبی عروقی را دارند، پایش شود.