اولاپاریب

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف اولاپاریب

-درمان کمکی در سرطان پستان، اولیه، پرخطر ، HER2 منفی، جهش یافته با BRCA
-سرطان پستان متاستاتیک(HER2 منفی، جهش یافته با BRCA)
-سرطان تخمدان پیشرفته، مقاوم(جهش یافته با BRCA)
-خط اول درمان نگهدارنده در سرطان تخمدان پیشرفته(جهش یافته با BRCA)
-خط اول درمان نگهدارنده سرطان تخمدان پیشرفته(نوترکیبی همولوگ کمبود-مثبت)
-سرطان تخمدان، عود مجدد(درمان نگهدارنده)
-خط اول درمان نگهدارنده در سرطان پانکراس، متاستاتیک (جهش یافته با BRCA)
-سرطان پروستات، متاستاتیک، مقاوم در برابر جراحی کامل(ترمیم نوترکیب همولوگ ژن جهش یافته)

اولاپاریب یک داروی آنتی‌نئوپلاستیک است که در درمان انواع خاصی از سرطان استفاده می شود. این دارو به دسته ای از داروها به نام مهارکننده های پلی ADP-ریبوز پلیمراز (PARP) تعلق دارد و در درجه اول برای درمان سرطان تخمدان استفاده می شود، به ویژه در مواردی که دارای جهش های ژنتیکی خاص مانند BRCA1 یا BRCA2 می‌باشند.
این دارو با نام تجاری لینپارزا(Lynparza) در دنیا معروف است و معمولاً به صورت قرص ۱۰۰و۱۵۰میلی‌گرمی (در برخی مناطق به صورت کپسول۵۰میلی‌گرمی) خوراکی عرضه می‌شود.

به دلیل تفاوت در دوز و فراهمی زیستی، کپسول با قرص خوراکی اولاپاریب، کپسول ها را نمی‌توان بر اساس میلی گرم در هر میلی گرم جایگزین قرص (یا برعکس) کرد.

مکانیسم اثر اولاپاریب

اولاپاریب یک مهارکننده آنزیم پلی (ADP-ribose) پلیمراز (PARP) از جمله PARP1، PARP2 و PARP3 است. آنزیم های PARP در رونویسی DNA، تنظیم چرخه سلولی و ترمیم DNA نقش دارند. اولاپاریب یک مهارکننده خوراکی قوی PARP است که باعث القای مرگ مصنوعی در سلول‌های تومور دارای جهش BRCA1/2 از طریق تشکیل شکستگی‌های DNA دو رشته‌ای می‌شود که به طور دقیق قابل ترمیم نیستند و در نتیجه منجر به اختلال در هموستاز سلولی و مرگ سلولی می‌شود.

فارماکوکینتیک اولاپاریب

متابولیسم: در درجه اول کبدی توسط CYP3A؛ عمده‌ی متابولیسم از طریق اکسیداسیون همراه با برخی متابولیت ها که با گلوکورونید یا سولفات ترکیب می شوند.
جذب:سریع(با مصرف همراه با غذای چرب به تاخیر می‌افتد)
اتصال به پروتئین:۸۲درصد
نیمه‌عمر حذف: قرص ۸/۲± ۱۴.۹، کپسول ۴/۸± ۱۱/۹ ساعت
مدت زمان رسیدن به پیک: قرص۱/۵ساعت، کپسول ۱تا۳ساعت
دفع:ادرار(۴۴درصد، عمدتاً به صورت متابولیت)؛ مدفوع(۴۲درصد، عمدتاً به صورت متابولیت)

منع مصرف اولاپاریب

-سابقه‌ی حساسیت به اولاپاریب یا هریک از اجزای فرمولاسیون
-بارداری
-شیردهی
-پیش از ریکاوری سمیت خونی شیمی درمانی قبلی

موارد احتیاط:
-بیماری‌های تنفسی
-افراد در معرض خطر حوادث ترومبوآمبولیک
-خانم‌ها و آقایان با امکان باروری
‏-CrClکمتر از ۵۰

عوارض جانبی اولاپاریب

عوارض شایع:
راش پوستی، هایپومنیزمی، دردشکمی، یبوست، کاهش اشتها، اسهال، اختلال چشایی، سوهاضمه، تهوع، استوماتیت، استفراغ، عفونت مجاری ادراری، آنمی، افزایش MCV، لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، آنفولانزا، سرگیجه، خستگی، سردرد، آرترالژی، آستنی، کمردرد، میالژی، افزایش کراتین سرم، برونشیت، سرفه، دیس‌پنه، نازوفارنژیت، عفونت مسیرتنفسی، رینیت، سینوزین، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، ادم، درماتیت، لنفوسیتوپنی، سندرم میلوبلاستیک، لوکمی میلوئید، واکنش‌های حساسیتی، تب، پنومونیت، افزایش Cr

عوارض جدی:
آنمی، افزایش MCV، لوکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، لنفوسیتوپنی، سندرم میلوبلاستیک، لوکمی میلوئید، واکنش‌های حساسیتی، تب، پنومونیت، اریتم ندوزوم، آنژیوادم، دیس‌پنه، لنفوپنی، آمبولی ریوی، ترومبوآمبولی وریدی

تداخلات دارویی اولاپاریب

مکانیسم کلی تداخلات:
سوبسترای CYP3A4(ماژور)، P-glycoprotein/ABCB1 (مینور)

منع مصرف همزمان(کنترا اندیکه):
ب.ث.ژ (داخل مثانه)، پرتقال تلخ، کلادریبین، القاء کننده های CYP3A4 (متوسط)، القاء کننده های CYP3A4 (قوی)، دیپایرون، فکسینیدازول، فوزیدیک اسید (سیستمیک)، آب گریپ فروت

افزایش اثرداروها توسط اولاپاریب:
کلوزاپین، دفریپرون، فکسینیدازول، روپگ‌اینترفرون آلفا-۲ب

داروهایی که سطح خونی اولاپاریب را بالا می برند:
۵-آمینوسالیسیلیک اسید، پرتقال تلخ، کلرامفنیکل (چشمی)، کلادریبین، کلوفازیمین، مهارکننده های CYP3A4 (متوسط)، مهارکننده های CYP3A4 (قوی)، دی‌پایرون، اردافیتینیب، فکسینیدازول، اسید فوزیدیک (سیستمیک)، آب گریپ فروت، عوامل میلوساپرسیو،پرومازین

کاهش اثرات داروها توسط اولاپاریب:
ب.ث.ژ (داخل مثانه)

داروهایی که سطح اولاپاریب را کاهش می دهند:
القا کننده های CYP3A4 (متوسط)، القا کننده های CYP3A4 (قوی)، اردافیتینیب، ایووسیدنیب

تداخل با غذا:
از مصرف گریپ فروت، آب گریپ فروت، پرتقال تلخ یا آب پرتقال تلخ( پرتقال تلخ یکی از میوه‌های بومی در شبه جزیره عربستان است که در جنوب شرقی آسیا و شرق آفریقا و همچنین سوریه بیشتر یافت می‌شود-Seville oranges )خودداری شود.(منجربه افزایش غلظت پلاسمایی اولاپاریب می‌شوند)

هشدار ها اولاپاریب

-برای استفاده از اولاپاریب به عنوان درمان نگهدارنده برای سرطان عودکننده تخمدان، آزمایش بیومارکر لازم نیست. اما برای سایر موارد مصرف ذکرشده، لازم است بیماران کاندید برای درمان با اولاپاریب بر اساس جهش‌های ژنتیکی، وضعیت نشانگرهای زیستی و نوع نمونه تومور انتخاب شوند.
-درمان با اولاپاریب تا زمانی که سمیت خونی ناشی از شیمی درمانی قبلی به کمتر از گرید یک نرسیده و برطرف نشده است، شروع نشود.
-در صورت بروز سمیت خونی طولانی مدت، لازم است درمان قطع شود و CBC به صورت هفتگی تا زمان بهبودی پایش شود. چنانچه پس از ۴ هفته شمارش به کمتر از گرید ۱ نرسد، ارزیابی های بیشتر (شامل آنالیزهای مغز استخوان و سیتوژنتیک) ضروری است.انواع سمیت‌ خونی اولاپاریب که باید در نظر گرفته‌شوند:
کم خونی (هموگلوبین کمتر از ۸ و/یا نیاز به تزریق خون برای تسکین علائم: به دقت نظارت شود)، کم خونی مکرر(برای جلوگیری از تزریق‌های خون متعدد، دوز اولاپاریب کاهش داده شود.)، نوتروپنی (درجه ۴ که بیشتر از ۵تا۷روز طول بکشد یا همراه با تب باشد(مصرف اولاپاریب تا زمان بهبودی عفونت و تعداد گرانولوسیت ها متوقف شود، سپس با کاهش دوز اولاپاریب مجدد از سر گرفته شود.)، ترومبوسیتوپنی مداوم یا خونریزی قابل توجه علیرغم کاهش دوز(قطع مصرف اولاپاریب لازم است.)، لوسمی میلوئید حاد ثانویه/سندرم میلودیسپلاستیک(مصرف اولاپاریب قطع شود)
-در صورت بروز پنومونیت، درمان با این دارو قطع شود و در اسرع وقتبیمار از نظر علائم تنفسی جدید یا تشدید شده (مانند سرفه، تنگی نفس، تب، خس خس سینه) یا برای بررسی ناهنجاری های رادیولوژیک ارزیابی شود.
-حوادث ترومبوآمبولیک (ترومبوز وریدی و آمبولی ریوی) در درمان با اولاپاریب قابل انتظار است. درمان مناسب و به موقع برای این موارد آغاز شود و در صورت نیاز داروی ضدانعقاد مناسب تجویز گردد.
-از آنجا که اولاپاریب می‌تواند عوارض باروری، سمیت جنینی و سمیت ژنتیکی به همراه داشته باشد، لازم است اقدامات احتیاطی مناسب جهت دریافت، جابجایی، ذخیره سازی، آماده سازی، توزیع، حمل و نقل، موارد مصرف و دفع انجام شود. برای مشاهده پروتکل‌های مناسب، توصیه‌های NIOSH و USP 800 دنبال شود.

توصیه های دارویی اولاپاریب

-معمولاً اولاپاریب هر ۱۲ ساعت همراه یا بدون غذا تجویز می‌شود. کپسول یا قرص ها به طور کامل بلعیده‌شود. از جویدن، له کردن، حل کردن و نصف کردن قرص ها خودداری شود.کپسول نیز به طور کامل بلعیده شود؛ اگر کپسول ها تغییر شکل داده اند یا شواهدی از باز شدن و خروج محتویات وجود دارد، از مصرف آن خودداری شود.
-سرعت جذب و حداکثر پیک غلظت اولاپاریب زمانی که با یک وعده غذایی پرچرب تجویز شود، کاهش می‌یابد. با این حال، میزان جذب تحت تأثیر قرار نمی‌گیرد. علاوه بر این، هنگامی که اولاپاریب در حالت ناشتا تجویز می شود، تهوع و استفراغ بیشتری مشاهده می‌شود.
-به بیمار تاکید شود که در صورت فراموشی یک دوز، نوبت‌های بعدی را طبق روال سابق مصرف نماید.
-عملکرد کلیوی و CrClبیمار به صورت منظم و دوره‌ای ارزیابی شود، در مواردی که CrCl بین ۳۱ تا ۵۰ باشد، نیاز به کاهش دوز می‌باشد.در موارد کمتر از ۳۰ مطالعه ای وجود ندارد.
-در صورت بروز عوارض دارویی، تنظیم یا کاهش دوز لازم است.در مورد قرص اولاپاریب، اولین کاهش دوز پیشنهادی، تجویز ۲۵۰میلی‌گرم دو بار در روز است، اگر همچنان نیاز به کاهش دوز بود، می‌توان تا ۲۰۰میلی‌گرم دوبار در روز مقدار مصرف را تغییر داد.در مورد کپسول اولین کاهش ۲۰۰میلی‌گرم دوبار در روز و دومین کاهش ۱۰۰میلی‌گرم دوبار در روز خواهد بود.
-در صورت حالت تهوع مداوم که نیاز به داروهای ضد استفراغ روزانه دارد و منجر به کاهش وضعیت عملکرد و/یا کاهش وزن بیشتراز ۵ درصد می شود، کاهش دوز اولاپاریب در نظر گرفته‌شود.
-مواردی از بدخیمی های ثانویه به صورت میانگین پس از دو سال درمان با اولاپاریب (محدوده: 6 ماه تا 10 سال) گزارش شده‌است. اگر سمیت خونی طولانی مدت رخ دهد و شمارش خون پس از ۴ هفته به گرید یک نرسد، ارزیابی بیشتر (از جمله مغز استخوان و آنالیز سیتوژنتیک) ضروری است.
-بر اساس مکانیسم اثر این دارو، مواجهه جنین با این دارو در رحم، عوارض جدی دربردارد. به همین دلیل انجام تست بارداری قبل از شروع درمان در بیمارانی امکان باروری دارند، توصیه می شود. بیماران با امکان باروری، باید در طول درمان و حداقل ۶ ماه پس از آخرین دوز اولاپاریب از روش های جلوگیری از بارداری مطمئن استفاده کنند. بیماران آقا دارای شریک جنسی با امکان باروری، ، باید در طول درمان و به مدت ۳ ماه پس از آخرین دوز اولاپاریب از روش های جلوگیری از بارداری مطمئن استفاده کنند.
-بیماران آقا نباید در طول درمان و تا ۳ ماه پس از آخرین دوز اولاپاریب اسپرم اهدا کنند.
-ترشح اولاپاریب در شیر مادر نامشخص است اما با توجه به احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود، طبق توصیه‌ی کارخانه‌ی سازنده از شیردهی در طول درمان و تا یک ماه پس از آخرین دوز اولاپاریب خودداری شود.
-غربالگری HBV با آنتی ژن سطحی هپاتیت ب، آنتی بادی هسته ای هپاتیت ب، Ig یا IgG تام و آنتی بادی برای آنتی ژن سطحی هپاتیت ب، پیش از شروع درمان سیستمیک ضد سرطان توصیه می‌شود.اما درمان برای رسیدن نتایج به تعویق انداخته‌نشود. تشخیص عفونت مزمن یا نهفته‌ی HBV جهت ارزیابی خطرات و برآورد نیازهای بیمار جهت پیشگیری ضد ویروسی، پایش و پیگیری ها، لازم است.
‏-CBCپیش از شروع درمان و سپس به صورت ماهانه (در صورت نیاز هفتگی) ارزیابی شود.